MAKROLİDLERE VE LİNKOZAMİDLERE DİRENÇ MEKANİZMASI:

MAKROLİDLERE VE LİNKOZAMİDLERE DİRENÇ MEKANİZMASI:

DİRENÇ ELEMANLARININ YAPISI VE KLİNİK ETKİLERİ

klinik izolatlarda makrolid ve linkozamid dirençlerinde artış olduğu bildirilmiştir. ribozomal modifikasyon, antibiyotik effluksü, ve ilaç inaktivasyonu gibi multiple direnç mekanizmaları çeşitli direnç fenotiplerinin oluşmasına neden olur. in vitro makrolit direncinin klink önemiyle ilgili bir tartışma mevcuttur.Son veriler bakteri eridikasyonuyla Çocuklarda akut otitis media klinik sonuçlarının korelasyon halinde olduğunu göstermesine rağmen , makrolid tedavisiyle makrolid-resisdant pnömokokların eradikasyonunda gecikme olmasıyla sonuçlanmıştır. bu sonuçlara göre in vitro makrolid rezistansının belirlenmesi ve klavuz tedavisinin duyarlılık testlerinin doğru analizlenmesinin gerektiğini desteklemektedir.

makrolidler >15 dekaddan beri bilinmektedir ve tedavi için eritromisin başlanmasıyla birlikte bir çok molekül klinik kullanım için geliştirilmiştir. gram-pozitif mikroorganizmaların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde penisilin ve sefalosporinlere alternatif olarak bu antibiyotikler yıllardır kullanılmasına rağmen, dünya çapında çeşitli varyasyonlarda makrolid rezistansı gelişmiştir bundan dolayı bazen gerçek endikasyonlarda bu antibiyotiklerin kullanımı sınırlanmıştır . 1990 yıllarında makrolid sınıfının evrimi belirgin olmakla birlikte, yarısentetik makrolidlerin farmakokinetiği ve tolerabilitesi artmıştır,ve bu yeni türevler eritromisin direncini aşamadığı gösterilmiştir. Bunun aksine, makrolidlere karşı olan moleküler direnç mekanizmaları hakkındaki verilerin artması ilaç endisrüsi yeni türevler üretmesine olanak sağlamıştır, ketolidler gibi, eritromisin dirençli organizmaların bazı türlerine karşı etkinliği vardır [1]. ticari olarak ayrılan geliştirilmekte olan antimikrobiallerin verileri bu gözden geçirme çalışmasında tartışılmayacaktır. ek olarak, makrolidlere karşı belirlenmiş rezistans streptograminleri etkilemesine rağmen, ayrıca bu antimikrobialler tartışılmayacaktır.

makrolid direncinin diğer yönleri, direnç mekanizmasının çeşitliliği ve bu mekanizmaların çeşitli fenotipik ekpresyon farklılıklarıdır. bu yönleriyle invitro duyarlılık testlerinin analizinin doğru yapılmasını ve bu sınıf antibiyotiklerin uygun terepâtik kullanımını zorlaştırmaktadır.

bu gözden geçirme çalışması, genetik belirleyicilerini ve tanımlamak ve klinik olarak önemli patojenlerin direnç mekanizmalarının pratik sonuçlarını tanımlamayı amaçlamaktadır.

MAKROLİDLER, LİNKOZAMİDLER, VE AKTİVİTE SPEKTRUMLARI

makrolid ve linkozamid antibiyotikleri kimyasal olarak farklı ama benzer şakilde etki etmektedir. gram pozitif koklara (temel olarak stafilokok ve streptokok) ve basil, gram negatif kok, ve intrasellüler bakterilere (klamidya ve riketsiya türleri)karşı sınırlı aktivite spekturumları vardır. gram negatif basiller genel olarak dirençlidir bazı istisnalar dışında (örn. Bordetella pertussis, Campylobacter, Chlamydia, Helicobacter, ve Legionella türleri).

makrolidler ≥2 amino veya doğal şekerlerin değişik büyüklüklerdeki lakton halkalarına bağlanmasıyla oluşmaktadır. ticari olarak 14-elemanlı (klaritromisin, diritromisin, eritromisin, ve roksitromisin) veya 15-elemanlı (azitromisin) lakton halkası olan makrolidler mevcuttur. 16 halkalı elemanı olan makrolidler (josamycin, midecamycin, miocamycin, rokitamyin, ve spiramycin) bazı ülkelerde mevcut veya veteriner pratiğinde (tilosin) mevcuttur. linkozamidler (klindamisin ve linkomisin) bir lakton halkasından yoksundur.

MAKROLİDLERE VE LİNKOZAMİDLERE DİRENÇ GELİŞMESİNİN MEKANİZMALARI

makrolid ve linkozamid antibiyotiklerine karşı bakteriler 3 yolla direnç geliştirirler: (1) hedef alanının metilasyonunun modifikasyonu veya antibiyotiğin hedef ribozomuna bağlanmasını önleyen mutasyon ile ,(2) antibiyotik effluks ile, ve (3) ilaç inaktivasyonu yaparak. bu mekanizmalar makrolid ve linkozamid üreticilerde bulunmuştur, kendi ürettikleri antimikrobiallere karşı kendilerini korumak için birçok yaklaşımları sık sık kombine etmektedirler. patojenik mikroorganizmalarda, insidans ve klinik etkileri açısından bu 3 mekanizmanın etkileri farklıdır. ribozomal hedeflerin modifikasyonu makrolid ve linkozamidlere karşı geniş spektrumlu direnç sağlamaktadır, oysa effluks ve inaktivasyon bu moleküllere karşı sadece birkaç etkisi vardır.

RİBOZOMAL METİLASYON

1956 yılında eritromisinin tedavide kullanımından hemen sonra stafilokoklara karşı direnç ortaya çıktı [2]. biyokimyasal çalışmalar antibiyotiklere karşı direnç gelişmesinde hedef ribozomların metilasyonun neden olduğu göstermiştir, bu durum makrolidler, linkozamidler, ve streptogramin B, sözde MLSB fenotipe karşı çapraz direnç gelişmesine neden olmaktadır [2]. Daha sonra, MLSB fenotipi çok sayıda mikroorganizmada rapor edilen erm (eritromisin ribozom metilaz) geninindeki varyasyonla kodlanmıştır [3]. eritromisin dirençli streptokok suşlarını ilkkez ingilterede 1959 yılında ve kuzey amerikada 1967 yılında rapor edilmiştir [4, 5]. Şimdiye kadar, makrolid ve linkozamidlere karşı en yaygın direnç gelişmesim mekanizmasında ribozomal metilasyonu yer almaktadır.

patojenik bakteride, Erm protein dimetilat bir olgunlaşmamış 23S rRNA da adenin, büyük ribozomal (50S) subünit parçasıdır [2]. A2058 kalıntısı 23S ribozomal RNA nın korunmuş V bölgesinde yerleşmitir, bu durum MLSB antibiyotiklerinin bağlanmasında anahtar rol oynamaktadır. metilasyonun bir sonucu olarak, eritromisinin hedefe bağlanması bozulmuştur. makrolidler, linkozamidler, ve streptogramin B nin 23SrRNA daki bağlanma yerlerinin örtüşmesi bu 3 sınıf antibiyotiğe karşı çapraz direnç gelişmesine neden olmaktadır. gram pozitif türler, spiroketler ve anaeroblar da içeren birçok mikroorganizma çeşidi Erm metilazı üretmektedirler.

şimdiye kadar yaklaşık olarak 40 erm geni olduğu bildirlmiştir [3]. patojenik bakteride, bu faktörler çoğunlukla plazmid ve transpozonlar aittir bunlar kendi kendine transfer edilebilmektedir. Tanımlamada artan karmaşıklığı önlemek için bir isimlendirme sistemi geliştirilmiştir.

erm genleri amino asid sekans oranı <%80 sonucuna göre farklı harfle tanımlaması vardır. bu yeni isimlendirme erm proteinine karşılık gelecek şekilde erm genlerini 21 sınıfa ayırmaktadır. patojenik mikroorganizmalarda belirlenen dört major sınıflar: erm(A), erm(B), erm(C), ve erm(F) [2, 3]. erm(A) and erm(C) tipik olarak stafilokok gen sınıflarıdır. erm(B) sınıf genleri daha çok streptokok ve enterekoklarda yaygındır, ve erm(F) sınıf genleri baktoriodes türleri ve diğer anaerobik bakterilerde yaygındır [3]. erm (B) genlerin yanı sıra, B-hemolitik streptokoklarda tesbit edilebilenen ermTR genleri homoloji sekansı temel alındığında erm(A) sınıf genlerinin alt kümesi olarak kabul edilmektedir [3]. her sınıf nispeten bakteriyel genlere spesifik- fakat kesin sınırlı olmayan- , kolay gen değişimi yansıtır.

MLSB DİRENÇ EKSPRESYONUNDA FARKLILIKLAR

MLSB nin ekspresyonu yapısal olabilir veya indüklenebilir.indüklenebilir dirençde, bakteriler metilaz kodlayamayan inaktif mRNA üretirler. mRNA sadece makrolid indükleyicisinin varlığında aktive olabilmektedir. Buna karşılık, yapısal ekspresyonda, indükleyici olmadan aktif mRNA metilazı üretilmektedir. indüksiyon metilaz için yapısal erm genindeki zayıflatıcı etkinin varlığıyla ilgilidir. erm (C) durumundaki translasyon zayıflaması modeline göre ve ayrıca muhtemel erm(A) ve erm(B) faktörlerinin durumuna göre, indüksiyon transkripsiyondan sonra oluşmaktadır [6]. indükleyicinin bulunması mRNA nın yeniden düzenlenmesine neden olmaktadır,bu durum ribozomlarda metilaz kodlayan sekansların translasyonuna olanak sağlar. Suşlar bir indüklenebilir erm geni barındıran indükleyicilere dirençlidir fakat makrolid ve linkozamidlerin indukleyici olmayanlarına karşı hassas kalmaktadır. makrolid indükleyicilerinin paterni erm genine bağlıdırveya, daha kesin olarak, gen ekspresyonunun kontrolündeki zayıf yapısına bağlıdır. çünkü zayıflatıcı yapı her sınıf veya erm geni alt sınıfında farklılık göstermektedir, farklı indüklenebilir-MLSB direnc paternigözlenmiştir.

indüksiyonun spesifitesinde genetik altyapı ve bakteriyel çevre rol almaktadır, belki farklılıklar

ribozomal yapı veya methylase ekspresyonu ile ilgili olabilir. Uygulamada, stafilokok ve streptokok/enterekoklarla karakterize belirli türlerde öncelikli erm gen dağılımı olması, indüklenebilir MLSB direncinin bir kaç major fenotipini göz önüne almamıza neden olmakatadır.

Bu nedenle, indüklenebilir makrolid direncindeki farklılık kompleks fenotiplere yol açabilmektedir. Buna karşılık, metilazın yapısal olarak üretimi genellikle MLSB ilaçlarına karşı yüksek düzeyli çapraz direnç gösteren fenotipler vermektedir.

stafilokoklarda MLSB direnç ekpresyonu.

stafilokoklarda erm(A) ve erm(C) faktörleri predominanttır [7]. erm(A) genleri daha çok metisiline dirençli suşlarda yaygındır ve Tn554 ile ilgili transpozonlar karşılamaktadır, oysa eritromisin direncinden sorumlu olan erm(C) genleri daha çok metisiline duyarlı suşlarda yaygındır ve plazmidlerle karşılanmaktadır. indüklenebilir ekspresyon faktörleri benzerdir ve MLSB antibiyotiklere dirençleri farklıdır ve çünkü antibiyotiklerin indükleme kapasitelerinde farklıdır. 14-15-halkalı olan makrolidler, dirençli olan suşarda indükleyicidir. Buna karşılık, 16 halkalı makrolidler, ticari olarak mavcut linkozamidler, ve streptogramin B ler indükleyici olarak aktif kalamamaktadırlar (tablo 1). disk-difüzyon testlerinde, D-şekilli zon metilaz üretimiyle indüklenmesinin sonucunda oluşmaktadır, eritromisin, klindamisin, veya herhangi bir indükleyici olamayan16 halkalı makrolidler diskin kenarında yerleşmişse gözlenebilmektedir.

indüklenebilir dirençli stafilokok suşunun neden olduğu enfeksiyon tedavisinde klindamisin kullanımda risk bulunmamaktadır. yapısal mutasyonlar, antibiyotik varlığında in vitro ~10 7 cfu frekansında seçilebilmektedir. mediastenitis ve belirli alt solunum yolu enfeksiyonnlarında 10 7 cfu aşan bakteri inokulasyonu bulunabilmektdir. eritromisinle indüklenebilen s. aureusun neden olduğu şiddetli enfeksiyonlu hastalarda klindamisin tedavi sürecinde hastalara risk oluşturan yapısal mutant seleksiyon raporları gösterilmektedir [8, 9]. enfeksiyon alanında stafilokok inoklasyonu yüksekse, yapısal mutant seleksiyon riski yüksek olabilmektedir. Aslında, klinik izolatlarda MLSB antibiyotiklerine yapısal direnç yaygındır, özellikle metisiline dirençli suşlarda.

streptokok ve enterekoklarda MLSB direnç ekspresyonu.

erm(B) sınıfına ait genlerin yaygınlığı , arm(A) sınıfının alt kümesi erm(TR), streptokok ve enterekoklarda ribozomal metilasyonuyla oluşan dirençlerin büyük çoğunluğunun nedenidir. indüklenebilir gen ekspresyonu stafilokoklarda farklı feneotip oluşmasını sağlar ; bu fenotipler eritromisine yüksek veya düşük direnç gösterir , klindamisine duyarlılık veya direnç gösterir. fenotipler ve onların genotipleri arasındaki korelasyon hala anlaşılamamıştır. b-hemolitik streptokok, ağız streptokokları, s.pnömonia ve enterekoklarından oluşan çeşitli streptokok türlerinde indüklenebilir erm(B) gen ekspresyonu mevcuttur. klindamisin ve 16-halkalı makrolidler dahil MLSB grub üyelerinin bir çoğunda , ErmB metilaz üretiminin çeşitli derecelerde indükleyicileri vardır [10]. indüklemeye dirençli s.pnömonia da, bu özellik,değişik bazal seviyede enzim üretimiyle kombine edilmiş-- olası erm(B) zayıflatıcı tarafından metilaz sentez kontrolünde gevşemeyle ilgilidir , fenotiplerin karmaşıklığı kısmende olsa açıklayabilir (tablo 1) [11, 12]. haberci genlerdeki füzyonun zayıflamasını içeren indüksiyon çalışmalarında, MLSB fenotipleri makrolidlere ve linkozamidlere karşı yüksek düzeyli çapraz dirençle karakterizedir, bunlar daha çok pnömokoklarda belirlenmiştir, sık sık indüklenebildikleri gösterilmiştir [11, 12, 13]. yapısal fenotip vakalarına benzer şekilde makrolid ve linkozamid kullanılamamaktadır. erm(B) içeren s.pnömonianın diğer suşları klindamisine duyarlı iken 14-15-ve 16- halkalı makrolidlere dirençli görünmektedir. eritromisin ve klindamisin arasında bir antagonizma olması, açık çift disk difüzyon testinde yapıldığı gibi, indüklenebilir metilaz üretimini göstermektedir. yine, klindamisin kullanımından vaz geçimelidir. fenotipi erm (B) tarafından oluşturulan s.pyogenesde de benzerdir. bazı eritromisin dirençli suşlar klindamisin ekspresyonuna duyarlıdır, disk difüzyonunda ,aşırı inkubasyondan sonra klindamisin diskinin yanında yeniden üretilmesi bölgesel direnç göstermesiyle karekterizedir.

b-hemolitik streptokoklarda erm(TR) geni yaygındır ve tek bir s.pnömoni suşunda bulunmuştur [14, 15]. genin mevcut olmasıyla indüklenebilir eritromisin direnci düşük (MIC, 1–8 mg/mL) ve (MIC, 1128 mg/mL) düzeylerde ekpresyonu yapılmaktadır, oysa 16 halkalı makrolid ve klindamisin aktif kalmaktadır. ayrıca eritromisin ve klindamisin arasında antagonizma olduğu gösterilmiştir. yine, yapısal MRSB direnci, erm gen sınıfına bakmaksızın, makrolid ve linkozamidlere çapraz direnç gelişimine neden olmaktadır.

GELİŞMEKTE OLAN MEKANİZMA: HEDEF MUTASYONU

invitro e.coli mutant seleksiyonunda eritromisine yüksek oranda direnç olması, bu antibiyotiğin ribozoma bağlanma yerinin belirlenmesi için değerli olmaktadır. bu mekanizmanın klinik önemi son zamanlarda rRNA nın V bölgesindeki A2058 veya A2059 mutasyonlarının belirlenmesiyle tanımlanmıştır [16]. türler bağlı olarak, bakteriler 23rRNA kodlayan 1 ile birkaç rrn operonlarına sahiptir. genel olarak, patojenlerde 1 veya 2 rrn kopya mutasyon gözlemlenmiştir, her kopya mutasyon taşımaktadır. Mycobacterium avium ve Helicobacter pylori suşlarında klaritromisin direncinin büyük çoğunluğundan bu mekanizma sorumludur [16]. benzer mutasyonlar Treponema pallidum ve Propionibacterium türlerinde de gösterilmiştir. son zamanlarda klinik suşlar ve laboratuar mutasyonları s.pnömonia da tanımlanmıştır ve 4 rrn kopya bulunmaktadır [17].

s.pnömonianın laboratuar ve klinik izolatlarında L4 ve L22 ribozomal proteinlerdeki mutasyonları eritromisin direncine neden olduğu gösterilmiştir [17]. değişiklikler yüksek oranda korunmuş L4 sekansında kümelenmiştir ve makrolidlere direnç kazandırmaktadır ama klindamisine kazandırmamaktadır. bu tür dirençler gözönüne alınmasına rağmen, tanımı, transfer edilemez, homolog rekombinasyonunu takiben transformasyonla pnömokokların ekstrinsik genleri kolayca kazanabilmesi daha sonra kolayca yayılmasına neden olmaktadır.

pnömokokal mutasyonların klinik önemi ve prevelansı bilinmemektedir. Özellikle, mutant suşların invivo ortamlarda seleksiyonu henüz çalışılmamıştır.

çünkü bu tip yeni dirençlere son zamanlarda dikkat edilmiştir, ancak, şimdiye kadar bunların önemi anlaşılamamıştır.

ANTİBİYOTİK EFFLUKS

gram negatif bakterilerde, makrolidler gibi , kromozomlarla kodlanan pompalar hidrofobik bileşiklere karşı intirinsik dirence katkıda bulunmaktadır. pompalar 12 membran bölgesini geçen proteinden oluşan direnç/nodulasyon/bölünme aileyesine aittir. gram pozitif organizmalarda, makrolid rezistansı 2 sınıf pompanın aktif effluks yapmasıyla kazanılmaktadır, bu pompalar ATP-bağlayan-kutu taşıyıcı (ABC = ATP-binding-cassette) süper ailesinin üyeleri ve major kolaylaştırıcı süper ailesinin üyeleri(MFS= major facilitator superfamily).

Bugüne kadar stafilokoklarda makrolid direncini sağlayan effluks proteinleri, plazmidlerle taşınan msr(A) genleriyle kodlanmış ABC taşıyıcılarıdır [18].msr(A) direnci orjinal olarak stafilokok epidermitisde belirlenmiştir ve daha sonra s.aureus da içeren birçok stafilokok türlerinde de bulunmuştur. ABC taşıyıcılarının fonksiyonu için ATP gerekmektedir ve membranın sitozolik yüzyinde kanal oluşumu için 2 membran bölgesi ve 2 ATP bağlanma bölgesi şekillenmiştir. msr(A) geni ABC taşıyıcısının 2 ATP bağlanma bölgesini oluşturan proteini kodlamaktadır. MsrA pompasının transmembran bileşeninin yapısı bilinmemektedir.

effluks sistemi multikomponent yapıda olduğu görülmektedir, 14-15- halkalı makrolidlere ve tip B streptograminlere spesifik operasyonel effluks pompalarının oluşumu msr(A) ve kromozomal genlerle olmaktadır (MSB fenotipi) [18]. indüklenebilir ekspresyonla direnç olmaktadır. eritromisin ve diğer 14- 15- halkalı makrolidler indükleyicidir , fakat streptogramin B indükleyici değildir. Bu nedenle,eritrosinle indüksiyonundan sonra suşlar sadece streptogrmin B ye dirençlidir. klindamisin ne indükleyicidir nede pompa için substrattır, ve böylece suşlar bu antimikrobiallere tamamen duyarlıdır (tablo 1).

Beklendiği gibi, yapısal mutasyonlar hem eritromisine hem de streptogramin B ye dirençlidir fakat klindamisine tamamen duyarlı kalmaktadır. bu fenotip MLSB-indüklenebilir fenotiplerden çift-disk difüzyon testi kullanılarak kolayca ayırtedilebilinir, bu eritromisin ve klindamisin arasında etkileşimin az olmasını göstermektedir. bu belirleyici koagulaz negatif stafilokoklarda yaygındır ve s.aureusun metisiline duyarlı suşlarında artmış olduğu bulunmuştur, son avrupa çalışmasında insidansı % 13 olarak bildirilmiştir [19]. Staphylococcus xylosus dan elde edilen msrB geni msr(A) nın sonu 3e yaklaşık olarak benzer , msr(A) olarak tekrar sınıflanmıştır [3]. tek ATP bağlanma bölgesi içermektedir fakat ayrıca MSB fenotipi kazandırmadadır.

msr(A) geni streptokoklarda bulunamamıştır. streptokok cinsinde, effluks pompasını mef(A) geni kodamaktadır, ve bu S. pneumoniae ve S. pyogenes, diğer streptokok türleri (ağız streptokokları , group C ve G streptococci, ve Streptococcus agalactiae), ve enterokokların klinik izolatlarında bulunmuştur.. orjinal mef(A) geni s.pyogenes de bildirilmiştir [20]. Benzer bir gen, mef(E) olarak adlandırılmıştı, fakat mef(A) olarak tekrar sınıflandırılmıştır, bu da daha sonra S. pneumoniae da bildirilmiştir [21].

Mef(A) proteini MFS ailesine aittir ve membranı 12 kez geçmektedir. effluks proton hareket gücüyle yapılmaktadır ve sadece 14- ve 15- halkalı makrolidler etkilemektedir (M fenotip). eritromisin indüksiyonundan sonra bile, 16-halkalı makrolidlere veya streptograminlere direnç yoktur(tablo 1). direnç 14- ve 15 halkalı makrolidlerle indüklenmektedir fakat diğer makrolidler ve klindamisinle indüklenmemektedir. S. pneumoniae, S. pyogenes, veya S. agalactiae suşları mef(A) bulundurmaktadır bunlar düşük ve orta düzeyde makrolidlere karşı , MIC ile klariromisine, azitromisine, ve eritromisine direnç sağlamaktadır, genel olarak 4 ve 32 mg/mL kapsamakta bazen ise daha az (0.12–2 mg/mL).

mef(A) genleri konjugasyonla s.pyogenes ve S. pneumoniae arasında transfer edilmektedir ve S. pneumoniae da transpozonlarla taşınmaktadır [22]. S. pneumoniae, S. pyogenes,veya S. agalactiae suşlarında erm(B) ve mef(A) gen kombinasyonları bulunmuştur [23, 24]. bu suşlar MLSB fenotipe sahiptir.

İLAÇ MODİFİKASYONU

bu direnç mekanizmalarının kalıtımı, ve farklı hedef mutasyonu, sadece antibiyotik yapısıyla ilgili antibiyotik inaktivasyonu . enterobakterilerde eritromisin ve diğer 14- ve 15- halkalı makrolidlere direnç gelişiminde enteraz ve fosfotransferazlar bildirilmiştir bu dirençler linkozamidlere karşı olmamaktadır. şimdiye kadar, bu dirençlerin major klinik önemine dikkat edilmemiştir, çünkü enterobakteriler makrolidler için hedef değiller, oral eritromisin sindirim sisteminin selektif dekontiminasyonunda kısmen yer almaktadır. daha üzücü olanı ise klinik izolatlarda s.aureus mph(C)genin kodladığı fosfotransferaz üretmesinin bulunmasıdır, ancak sadece birkaç suşta bildirilmiştir [25]. streptokoklarda(s.aureus ve coagulase-negative staphylococci) linkozamid nükleotittransferazlar lnu(A) (önceki adı linA) ve lnu(B) (önceki adı linB) genleri kodlamaktadır, ve Enterococcus faecium de ise sadece inaktif linkozamidlerdir. [3]. her iki gende linkomisine açık direnç vardır, fakat klindamisin aktif kalmaktadır, MIC ile sadece 1 veya 2 dilusyonla artmaktadır[26, 27]. klindamisinin duyarlı suşlara etkisi zayıftır ve tamamen ortadan kalkmıştır [26]. linkozamidler arasında dirençte farklılıklar oluşmaktadır, bu fenotipleri belirlenmesi klindamisin yerine sadece linkomisin için mümkün. klindamisinin aktivitesinin terapotik ilaç efikasitesinde in vitro etkisi değişmesi bilinmemektedir. Ayrıca, bu direnç S. aureus (< style=""> bağlı olarak koagulaz negatif stafilokoklarda(1%–7%) daha sıktır [26]. bir çalışmada lnu(B) geni E. faecium suşlarında %10 belirlenmiştir , fakat bunun ekspresyonu tüm erm li suşların beraber bulunmasıyla maskelenmiştir [27].

Genellikle, gen panelleri makrolidleri ve linkozamidleri inaktive edebilmesine rağmen, gram pozitif koklarda bulunması bakteriler için başarı hikayesi çıkaramamıştır. Bu sonucu (1) eritromisine verilen düşük düzeyli direncin zayıf klinik etkisi, mph(C) tarafından yanlız ve klindamisinle beraber , lnu genler tarafından, veya (2) tesbit etmede başarısızlık olabilir .