ANNE SÜTÜ İLE BESLENME VE İLAÇ TEDAVİSİ
1.1 Emzirmenin yararları
Anne sütü ile beslenmenin hem anne hem de bebek
için çok büyük yararları vardır (bkz. güncel de-
ğerlendirme için Howard ve Lawrence tarafından
yazılan makale (1) ). Sütteki antimikrobiyal, immuno-
stimulan ve anti-inflammatuar faktörler sayesinde
çocuklar infeksiyon hastalıklarından korunurken
aynı zamanda optimal bir beslenmeden de yararlanı
rlar (2-4). Anne sütü ile beslenme süt çocuklarında
besin alerjileri, ani bebek ölümü ileri yafllarda
ise insüline bağımlı diyabetes mellitus, kardiyovasküler
hastalıklar ve ülseratif kolit gibi sorunlar daha
nadir görülür (5-8). Emziren annelerde postpartum
kanama daha az olur, rahim daha kısa sürede toparlanır, gebelikler arası süre uzar ve meme ve yumurtalık kanseri riski daha azdır. Anne sütü ile beslenme
ayrıca anne-bebek bağlanmasını güçlendirir
ve annenin özgüvenini artırır. Tüm bu yararlar gözönüne
alındığında sağlık çalıflanlarının ve annelerin
laktasyonda ilaç kullanımı konusunda zarar-yarar
analizini yapabilmek için bilgiye gereksinimleri
olduğunu anlamak flaflırtıcı değildir.
1.2 Alveoler yapı
Memenin anatomisi ve laktasyonun fizyolojisi ayrı
ntılı olarak Lawrence ve Lawrence tarafından
yazılan kitapta bulunabilir (9).Meme parenkiminde
yaklaflık 10-15 tane kanal bulunmaktadır. Bu
kanallar meme ucundan bafllar ve alveol adı verilen
üzüm salkımı tarzındaki oluflumlarda sonlanı
r. Her alveolin içi, alveolar epitelyal hücreler
olarak tanımlanan, salgısal (sekretuar) hücreler
ile döflenmifltir. Bu hücreler süt yapımından sorumludur
(fiekil 1.1). Gebelik sırasında alveolar
yapı genifller ve sayıca artar ancak annedeki
yüksek östrojen ve progestojen düzeyleri alveollerdeki
epitelyal hücre fonksiyonunu baskılar.
Plasenta çıktıktan sonra progestojen düzeyinin
hızla düflmesi alveolar hücreleri uyarır ve süt yapı
mı bafllar. Erken postpartum dönemde salgılanan
süte kolostrum denir. Kolostrum yüksek
oranda immunoglobulin ve laktoferrin içerir. Lemfosit
makrofaj gibi plazma hücreleri alveoler epitelyumun
henüz tam geliflmediği, özellikle erken
postpartum dönemde süte geçer. Saatler geçtikçe alveoler hücrelerin çapları genifller ve hücreler
arası boflluk kaybolmaya bafllar. Doğumdan 36-
48 saat sonra süt içeriği olgun düzeye ulaflır. Bu
aflamada sodyum ve klorun intertisyel dokudan
memedeki alveollerin içine geçifli durur (11). Her
alveolun etrafında gebelik boyunca sayıları artan
zengin bir kapiler ağ vardır. Alveolun yüzeyi miyoepitelyal
hücre adı verilen özel düz kas hücreleri
tarafından sarılmıfltır. Meme baflının uyarılması
nın yanısıra annenin hipofizinden salgılanan
oksitosinin etkisi ile miyoepitelyal hücreler kasılır ve sütün meme baflına doğru ilerlemesi sağlanır (boflalma refleksi).
1.3 Anne sütünde ilaç dağılımı
ilacın anne sütüne geçifli genellikle pasif diffüzyon
ile olur. Bu geçiflin hızı ve boyutu alveoler geliflim
aflamalarından, ilacın fizikokimyasal yapı-
sından (pKa, yağda çözünürlük, göreceli moleküler
kitle), hastanın (plazmadaki ilaç yoğunluğu)
ve anne sütünün özelliklerinden (akıflkanlığı, yağ
ve protein içeriği) etkilenir. Bu mekanizmalar ayrı
ntılı gözden geçirilmifl (12, 13) ve en etkili faktörler
olarak aflağıdakiler bulunmufltur:
• ilacın anne plazmasındaki yoğunluğu
• Anne plazmasındaki plazma proteininin
bağlanması
• Sütün yağ içeriği-yağda çözünürlüğü fazla
olan ilaçlar sonsütte önsüte göre daha
fazla bulunur
• Süt pH’sı-sütün pH’sı plazmanınkinden
0.2 pH birimi daha düflüktür ve bazı ilaçlarda
iyon tutulumuna (ion trapping) yol
açabilir
• ilacın göreceli moleküler kitlesi- yalnızca
küçük moleküller (<200-300 Da) kolayca
geçerler
Erken postpartum dönemde alveol epiteli henüz
tam geliflmediği için ilaçların anne sütüne geçiflleri
olgun süt dönemine kıyasla daha fazla olur. Alveol
hücreleri arasında genifl boflluklar var iken
(fiekil 1.2) intertisyel bölgede bulunan ilaçlar sıvı
diffüzyonu yöntemi ile kolayca anne sütüne geçer.
Bu hücrelerarası “paracellular” yol olarak tanımlanı
r. Her ne kadar salgılanan kolostrum miktarının
azlığına bağlı olarak anne sütündeki ilaç yoğunlu-
ğu fazla olabilse de geçen mutlak ilaç dozu büyük
olasılıkla düflüktür. Yine de erken postpartum
dönemde ilaç kullanımında dikkatli olunması gerekir.
Alveol epitelinin geliflmesi ile hücrelerarası
boflluk kapanır ve ilaçlar bu durumda alveol hücrelerinin
lipid membranlarından diffüzyon yöntemi
ile süte geçer (fiekil 1.3). ilaçların büyük bir kısmı
alveol hücrelerinin içine ve dıflına olan geçifllerini
pasif diffüzyon ile gerçeklefltirir (fiekil 1.4). Bu
hücre içi (“transcellular”) yol olarak tanımlanır.Alveol
hücresine giren bazı yağda çözünür ilaçlar
sütün yağ damlacıkları içinde de çözünür ve alveol
içindeki süte birlikte salgılanır, bu durum da sütteki
yoğunluklarını artırır. Hücre içi geçiflte ilacın
sıvı diffüzyonu yöntemi ile transferi olgunlaflmamı
fl alveol epitelindeki birleflme bofllukları yolu ile
gerçekleflir. Bu boflluklar doğumdan sonraki 48-
72 saat içinde kapandığı için belirtilen biçimde
geçifl çok azdır.
Emziren annede süt ve plazma iki ayrı fizyolojik
bölüm olarak düflünülmelidir (fiekil 1.5). Anne ilacı
metabolik olarak parçalayabilir ve anne sütü ile
beslenen süt çocuğu bu nedenle ilaca ve metabolitlerine
ya da yalnızca metabolitlerine maruz
kalabilir. Sonuçta süt çocuğu ilacı ağız yolu ile
alır, ilacın yoğunluğu (ve etkisi) oral emilimin yanı
sıra karaciğer ve böbrek atılımı yolu ile de kontrol
altına alınır. Büyük bir kısımda ilaç süt ve plazma
arasında her iki yönde hareket eder ve annedeki bu bölümler özellikle süregen tedavilerde
dengede kalır. fiekil 1.6’da bu durum bir antidepresan
olan fluoksetin ve onun aktif metaboliti olan
norfluokstein için gösterilmektedir. Bu ilaçların
süt-plazma yoğunluk-zaman profilleri paraleldir
ve dağılım oranları (süt ve plazma arasında) fluoksetin
ve norfluoksetin için sırasıyla 0.71:1 ve
0.6:1 dir.
Sütteki ilaç yoğunluğunun plazmadakine oranı
süt/plazma (S/P) oranı olarak bilinir. Bu oran ilaçları
n neden süte geçtiğini anlamakta yararlıdır
ancak doğru ölçümü ile ilgili bazı zorluklar vardır
çünki bir saatten diğerine farklılıklar gösterir (16).
Ayrıca bir ilacın anne sütü ile beslenme sırasında
kullanımı açısından güvenli olduğuna karar vermede
doğrudan bir katkısı bulunmaz. Sonuç olarak ilacın sütteki konsantrasyonu Ksüt) çocuğun
karflılafltığı miktarı gösterir ve güvenliğin değerlendirilmesinde
kullanılır. S/P oranı, yalnızca anne
plazma yoğunluğunun bilindiği bazı durumlarda
ilacın süt konsantrasyonunun hesaplanmasında
dolaylı olarak yardımcı olur.
Ksüt=Kplazma x S/P
Geçifl hızındaki bireysel farklılıklar nedeni ile ilacı
n sütteki yoğunluk-zaman profili her zaman
plazmadakine paralel gitmez (17). Bu yüzden literatürde
belirtilen plazma tepe konsantrasyonları
(Ktepe) sütteki tepe değerleri için daima güvenilir
bir ölçüt değildir. Belirli bir doz aralığında ilacın
sütteki yoğunluklarının ölçülmesi Ktepe ve ortalama
konsantrasyon (Kort) değerlerinin tahmininde
en güvenilir yoldur. Bu yoğunluklar süt çocuğunun
karflılafltığı ortalama ve maksimum değerlerin
hesaplanmasında kullanılabilir.
S/P örnekler arasında büyük farklılıklar gösterebilir.
Böyle bir durum sigarayı bırakmak için ve
antidepresan olarak kullanılan bupropion için fiekil
1.7’de gösterilmifltir. Günde 3 kez 100 mg ilaç
kullanan bir hastada plazma ve süt profillerinin
paralel olmadığı ve bir doz aralığında S/P değerinin
2.4 ile 8.5 arasında değifltiği belirlenmifltir
(18). Ancak süt ve plasma konsantrasyon-zaman
eğrisi altında kalan alanların oranından M/P kabaca
4.4 olarak hesaplanabilir. Tek nokta S/P de-
ğerlerindeki farklılık analiz yöntemlerinden de
kaynaklanabilir fakat sıklıkla ilacın biyokimyasal
özelliklerine bağlıdır. Bupropion için S/P değeri
çok büyük farklılık gösterirken hidrofilik metabolitleri
oldukça değiflmez değerlere sahiptir. Eğer
S/P değeri ölçülecekse eğri altındaki alan verilerinin
kullanımı her zaman tercih edilmelidir (19).
1.1 Emzirmenin yararları
Anne sütü ile beslenmenin hem anne hem de bebek
için çok büyük yararları vardır (bkz. güncel de-
ğerlendirme için Howard ve Lawrence tarafından
yazılan makale (1) ). Sütteki antimikrobiyal, immuno-
stimulan ve anti-inflammatuar faktörler sayesinde
çocuklar infeksiyon hastalıklarından korunurken
aynı zamanda optimal bir beslenmeden de yararlanı
rlar (2-4). Anne sütü ile beslenme süt çocuklarında
besin alerjileri, ani bebek ölümü ileri yafllarda
ise insüline bağımlı diyabetes mellitus, kardiyovasküler
hastalıklar ve ülseratif kolit gibi sorunlar daha
nadir görülür (5-8). Emziren annelerde postpartum
kanama daha az olur, rahim daha kısa sürede toparlanır, gebelikler arası süre uzar ve meme ve yumurtalık kanseri riski daha azdır. Anne sütü ile beslenme
ayrıca anne-bebek bağlanmasını güçlendirir
ve annenin özgüvenini artırır. Tüm bu yararlar gözönüne
alındığında sağlık çalıflanlarının ve annelerin
laktasyonda ilaç kullanımı konusunda zarar-yarar
analizini yapabilmek için bilgiye gereksinimleri
olduğunu anlamak flaflırtıcı değildir.
1.2 Alveoler yapı
Memenin anatomisi ve laktasyonun fizyolojisi ayrı
ntılı olarak Lawrence ve Lawrence tarafından
yazılan kitapta bulunabilir (9).Meme parenkiminde
yaklaflık 10-15 tane kanal bulunmaktadır. Bu
kanallar meme ucundan bafllar ve alveol adı verilen
üzüm salkımı tarzındaki oluflumlarda sonlanı
r. Her alveolin içi, alveolar epitelyal hücreler
olarak tanımlanan, salgısal (sekretuar) hücreler
ile döflenmifltir. Bu hücreler süt yapımından sorumludur
(fiekil 1.1). Gebelik sırasında alveolar
yapı genifller ve sayıca artar ancak annedeki
yüksek östrojen ve progestojen düzeyleri alveollerdeki
epitelyal hücre fonksiyonunu baskılar.
Plasenta çıktıktan sonra progestojen düzeyinin
hızla düflmesi alveolar hücreleri uyarır ve süt yapı
mı bafllar. Erken postpartum dönemde salgılanan
süte kolostrum denir. Kolostrum yüksek
oranda immunoglobulin ve laktoferrin içerir. Lemfosit
makrofaj gibi plazma hücreleri alveoler epitelyumun
henüz tam geliflmediği, özellikle erken
postpartum dönemde süte geçer. Saatler geçtikçe alveoler hücrelerin çapları genifller ve hücreler
arası boflluk kaybolmaya bafllar. Doğumdan 36-
48 saat sonra süt içeriği olgun düzeye ulaflır. Bu
aflamada sodyum ve klorun intertisyel dokudan
memedeki alveollerin içine geçifli durur (11). Her
alveolun etrafında gebelik boyunca sayıları artan
zengin bir kapiler ağ vardır. Alveolun yüzeyi miyoepitelyal
hücre adı verilen özel düz kas hücreleri
tarafından sarılmıfltır. Meme baflının uyarılması
nın yanısıra annenin hipofizinden salgılanan
oksitosinin etkisi ile miyoepitelyal hücreler kasılır ve sütün meme baflına doğru ilerlemesi sağlanır (boflalma refleksi).
1.3 Anne sütünde ilaç dağılımı
ilacın anne sütüne geçifli genellikle pasif diffüzyon
ile olur. Bu geçiflin hızı ve boyutu alveoler geliflim
aflamalarından, ilacın fizikokimyasal yapı-
sından (pKa, yağda çözünürlük, göreceli moleküler
kitle), hastanın (plazmadaki ilaç yoğunluğu)
ve anne sütünün özelliklerinden (akıflkanlığı, yağ
ve protein içeriği) etkilenir. Bu mekanizmalar ayrı
ntılı gözden geçirilmifl (12, 13) ve en etkili faktörler
olarak aflağıdakiler bulunmufltur:
• ilacın anne plazmasındaki yoğunluğu
• Anne plazmasındaki plazma proteininin
bağlanması
• Sütün yağ içeriği-yağda çözünürlüğü fazla
olan ilaçlar sonsütte önsüte göre daha
fazla bulunur
• Süt pH’sı-sütün pH’sı plazmanınkinden
0.2 pH birimi daha düflüktür ve bazı ilaçlarda
iyon tutulumuna (ion trapping) yol
açabilir
• ilacın göreceli moleküler kitlesi- yalnızca
küçük moleküller (<200-300 Da) kolayca
geçerler
Erken postpartum dönemde alveol epiteli henüz
tam geliflmediği için ilaçların anne sütüne geçiflleri
olgun süt dönemine kıyasla daha fazla olur. Alveol
hücreleri arasında genifl boflluklar var iken
(fiekil 1.2) intertisyel bölgede bulunan ilaçlar sıvı
diffüzyonu yöntemi ile kolayca anne sütüne geçer.
Bu hücrelerarası “paracellular” yol olarak tanımlanı
r. Her ne kadar salgılanan kolostrum miktarının
azlığına bağlı olarak anne sütündeki ilaç yoğunlu-
ğu fazla olabilse de geçen mutlak ilaç dozu büyük
olasılıkla düflüktür. Yine de erken postpartum
dönemde ilaç kullanımında dikkatli olunması gerekir.
Alveol epitelinin geliflmesi ile hücrelerarası
boflluk kapanır ve ilaçlar bu durumda alveol hücrelerinin
lipid membranlarından diffüzyon yöntemi
ile süte geçer (fiekil 1.3). ilaçların büyük bir kısmı
alveol hücrelerinin içine ve dıflına olan geçifllerini
pasif diffüzyon ile gerçeklefltirir (fiekil 1.4). Bu
hücre içi (“transcellular”) yol olarak tanımlanır.Alveol
hücresine giren bazı yağda çözünür ilaçlar
sütün yağ damlacıkları içinde de çözünür ve alveol
içindeki süte birlikte salgılanır, bu durum da sütteki
yoğunluklarını artırır. Hücre içi geçiflte ilacın
sıvı diffüzyonu yöntemi ile transferi olgunlaflmamı
fl alveol epitelindeki birleflme bofllukları yolu ile
gerçekleflir. Bu boflluklar doğumdan sonraki 48-
72 saat içinde kapandığı için belirtilen biçimde
geçifl çok azdır.
Emziren annede süt ve plazma iki ayrı fizyolojik
bölüm olarak düflünülmelidir (fiekil 1.5). Anne ilacı
metabolik olarak parçalayabilir ve anne sütü ile
beslenen süt çocuğu bu nedenle ilaca ve metabolitlerine
ya da yalnızca metabolitlerine maruz
kalabilir. Sonuçta süt çocuğu ilacı ağız yolu ile
alır, ilacın yoğunluğu (ve etkisi) oral emilimin yanı
sıra karaciğer ve böbrek atılımı yolu ile de kontrol
altına alınır. Büyük bir kısımda ilaç süt ve plazma
arasında her iki yönde hareket eder ve annedeki bu bölümler özellikle süregen tedavilerde
dengede kalır. fiekil 1.6’da bu durum bir antidepresan
olan fluoksetin ve onun aktif metaboliti olan
norfluokstein için gösterilmektedir. Bu ilaçların
süt-plazma yoğunluk-zaman profilleri paraleldir
ve dağılım oranları (süt ve plazma arasında) fluoksetin
ve norfluoksetin için sırasıyla 0.71:1 ve
0.6:1 dir.
Sütteki ilaç yoğunluğunun plazmadakine oranı
süt/plazma (S/P) oranı olarak bilinir. Bu oran ilaçları
n neden süte geçtiğini anlamakta yararlıdır
ancak doğru ölçümü ile ilgili bazı zorluklar vardır
çünki bir saatten diğerine farklılıklar gösterir (16).
Ayrıca bir ilacın anne sütü ile beslenme sırasında
kullanımı açısından güvenli olduğuna karar vermede
doğrudan bir katkısı bulunmaz. Sonuç olarak ilacın sütteki konsantrasyonu Ksüt) çocuğun
karflılafltığı miktarı gösterir ve güvenliğin değerlendirilmesinde
kullanılır. S/P oranı, yalnızca anne
plazma yoğunluğunun bilindiği bazı durumlarda
ilacın süt konsantrasyonunun hesaplanmasında
dolaylı olarak yardımcı olur.
Ksüt=Kplazma x S/P
Geçifl hızındaki bireysel farklılıklar nedeni ile ilacı
n sütteki yoğunluk-zaman profili her zaman
plazmadakine paralel gitmez (17). Bu yüzden literatürde
belirtilen plazma tepe konsantrasyonları
(Ktepe) sütteki tepe değerleri için daima güvenilir
bir ölçüt değildir. Belirli bir doz aralığında ilacın
sütteki yoğunluklarının ölçülmesi Ktepe ve ortalama
konsantrasyon (Kort) değerlerinin tahmininde
en güvenilir yoldur. Bu yoğunluklar süt çocuğunun
karflılafltığı ortalama ve maksimum değerlerin
hesaplanmasında kullanılabilir.
S/P örnekler arasında büyük farklılıklar gösterebilir.
Böyle bir durum sigarayı bırakmak için ve
antidepresan olarak kullanılan bupropion için fiekil
1.7’de gösterilmifltir. Günde 3 kez 100 mg ilaç
kullanan bir hastada plazma ve süt profillerinin
paralel olmadığı ve bir doz aralığında S/P değerinin
2.4 ile 8.5 arasında değifltiği belirlenmifltir
(18). Ancak süt ve plasma konsantrasyon-zaman
eğrisi altında kalan alanların oranından M/P kabaca
4.4 olarak hesaplanabilir. Tek nokta S/P de-
ğerlerindeki farklılık analiz yöntemlerinden de
kaynaklanabilir fakat sıklıkla ilacın biyokimyasal
özelliklerine bağlıdır. Bupropion için S/P değeri
çok büyük farklılık gösterirken hidrofilik metabolitleri
oldukça değiflmez değerlere sahiptir. Eğer
S/P değeri ölçülecekse eğri altındaki alan verilerinin
Yorumlar
Yorum Gönder