Serviks kanseri ile HPV infeksiyonu arasında çok kuvvetli bir ilişkinin
olması ve bunda immunolojik çeşitli mekanizmaların da etkili oluşu, araştırmacıları
HPV infeksiyonuna karşı aşı geliştirmeye zorlamıştır. Aşının
HPV infeksiyonu gelişmesine engel olarak, serviks kanseri insidansını
azaltacağı ve böylece çok pahalıya mal olan serviks kanseri ya da HPV
tarama progamlarını azaltacağına inanılmıştır.
HPV aşısı ile ilgili ilk çalışmalar 1993’te başlamıştır. Konu ile ilgili klinik
çalışmalar ise 1996 sonunda başlamıştır. Günümüze değin faz 3 çalışmalarında
60,000’in üzerinde kadınla çalışılmıştır.
Aşı konusundaki araştırmalar, HPV hakkında bazı özellikleri ve sorunları
akla getirmektedir. Doku kültür sistemlerinde gelişim göstermeyen
HPV, aşı yapımı için rekombinan teknolojinin kullanılmasını gerektirmektedir.
Serviks kanseri gelişiminde HPV’nin çok önemli rolü olmasına rağmen,
HPV infeksiyonu olan kişilerin ancak az bir kısmında serviks kanseri
gelişecektir. Bunun yanısıra profilaktik aşıların tamamen sağlıklı bireylerde
kullanılacak olması, hazırlanacak olan HPV aşılarının yan etkisinin
az olması ve güvenilir olmasını gerektirmektedir. Günümüzde, HPV’nin
200’ün üzerinde genotipi olup bunların en az 40’ının genital sistemde bulunabildiği
ve 15’inin de serviks kanseri gelişiminde etkili olabileceği bilinmektedir.
Bu genotiplerin arasında benzerlik az olup hangi tipe karşı aşı
geliştirilmesi gerektiği çok önemli bir problemdir. Bununla birlikte, serviks
kanseri olgularında %70 oranında HPV 16-18 tiplerinin sorumlu olduğu bilindiğinden,
öncelikle bunlara karşı aşı üretilmesi düşünülmüştür (Bosch,
1995). Ayrıca, HPV 16, 18, 31 ve 45 tiplerine karşı yapılacak bir aşı da
serviks kanseri olgularının %80.3’ünü kapsayacaktır (Şekil 12.2).
Tüm bunlara ek olarak, geliştirilen bir aşının etkinliğini araştırmak da
oldukça zordur. Serviks kanseri, HPV infeksiyonu geliştikten uzun bir süre
sonra ortaya çıkabilmektedir. Bu da aşının etkinliğinin kısa zamanda
anlaşılmasını güçleştirecektir. Cinsel ilişki sırasında HPV geçişi ve infeksiyon
gelişmesi hemen olmamakta, bu bazen oldukça uzun bir zaman
alabilmektedir. Bu durumda aşının ömrünü kestirmek ve bir kadının hangi
aralarla yeniden aşılanması gerektiğini bulmak da zor olacaktır. Ancak,
epidemiyolojik çalışmalar HPV infeksiyonunun yerleşme riskinin adolesan
dönemde en yüksek olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, HPV aşısı
adolesan dönemde, cinsel ilişki başlamadan hemen önce uygulanacak
olursa kolayca ve kısa sürede etkinliğini anlamak mümkün olacaktır.
Aşı Tipleri: Hem a) profilaktik (Tablo 12.1) hem de b) terapötik aşı
(Tablo 12.2) tipleri geliştirilmektedir. Terapötik aşı tipleri de 1) infekte kişilerde
virusun çoğalmasını önleyen ve 2) servikste gelişmiş olan tümörün
geriletilmesini sağlayan tip olmak üzere iki tiptir.
PROFİLAKTİK HPV AŞILARI
Bireylerin çoğunda HPV infeksiyonları güçlü bir lokal hücresel immün
yanıt oluşturur. Böylece HPV kaynaklı lezyonlar temizlenir ve aynı HPV
tipine karşı korunma sağlanır. Çoğu infekte bireyde, ancak hepsinde değil,
majör viral kapsid proteini L1’in değişken epitoplarına karşı antikorlar geç olur ve düşük titrelerde bulunur. Bunun muhtemel nedeni viral kapsid
proteinlerinin HPV ile infekte epitelin üst katmanlarında eksprese olması
ve sistemik immun sisteme yeterince sunulmamasıdır. Humoral ve
hücresel immünitenin hangi oranlarda viral proteinlere karşı doğal bağışıklığı
sağladığı belirsizdir.
Profilaktik aşılar, sağlıklı kişilerde HPV infeksiyonu gelişimini önlemek
için geliştirilmektedir. Bu aşılar serviks sekresyonunda nötralizan antikor
miktarını artırarak, virusun buradan içeri girmesini immunolojik olarak önlemektedir.
Bu aşılar daha çok, majör kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini
içerir ve VLP (virus like particles) şeklinde hazırlanmaktadır. Bu virus
benzeri parçacıklar, hem morfolojik olarak virusa benzemekte hem de
hücre yüzeyine yapışabilmektedir. Bunlarla elde edilen bağışıklık oldukça
özgün ve uzun süreli olabilmektedir (Breitburd, 1995; Jansen, 1995).
Papillomaviruslar ikozahedral yapıdadırlar. 72 pentamer L1 partikülü
içerirler. 60’ı 6 pentamer ile komşudur, kalan 12 pentamer ise 5 pentamer
ile komşudur. L1 proteini oldukça korunmuştur ve yeni bir HPV tipinde
ancak %10 oranında değişiklik belirlenebilir. L1 proteini boş viral kapsidler
ya da VLP oluşturmak üzere bir araya gelir.
VLP’nin toll-like reseptor 4 (TLR4) için ligand olduğu ve MyD88 yolu
ile sinyal oluşturduğuna ilişkin kanıtlar vardır (Yan, 2005; Yang, 2005). B
hücrelerindeki TLR aktivasyonu, dendiritik hücrelerin aktive olmasına ve
T hücreleri için antijen sunulmasına neden olur.
Servikal sıvılar içerisinde olan ana antikor IgG tipindedir. Nötralizan
IgG transüdasyon ile servikal epitel içersine özellikle skuamokolumnar bileşkeye
geçerek virus partiküllerine karşı etkin koruma sağlar.
Günümüzde, VLP profilaktik HPV aşısının iki tipi bulunmaktadır. Glaxo-
Smith-Kline firmasının ürettiği aşı bivalandır ve HPV 16 ve 18 VLP L1
içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser gelişimini önlemek amaçlanmaktadır.
Merck-Sharpe-Dohme firmasının ürettiği aşı kuadrivalandır
ve HPV 16,18,6 ve 11’in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin
önlenmesinden başka, özellikle genç kadınlarda eksternal genitallerde
sıklıkla izlenen kondiloma akuminatum lezyonlarının da önlenmesini
amaçlamaktadır.
Profilaktik Aşı Çalışmaları
Yararlılığın kanıtı’ (proof of principle) kabul edilen faz 2 çalışmada,
2002 yılında Koutsky ve ark, maya hücrelerinde üretilmiş, monovalant
HPV 16 VLP L1 kapsid komponent içeren aşı ile 768 olguyu aşılamış ve
765 olguya plasebo uygulamışlardır. Çalışma ABD’de 16-23 yaşları genç
kızlar üzerinde yapılmıştır. Ortalama 48 aylık izlem süresinin sonunda
geçici enfeksiyonlarda etkinlik %91 (80-97), kalıcı enfeksiyonlar üzerinde
etkinlik %100 (90-100) ve preinvazif servikal lezyonların önlenmesinde
etkinlik %100 (24-100) olarak bulunmuştur. Serokonversiyon oranları
%100 olarak bildirilmiştir (Koutsky, 2002).
Bunu izleyerek Villa ve ark’ın MSD firmasınca desteklenen faz 2 çalışmasında,
yine maya hücrelerinde üretilmiş, kuadrivalan HPV 16, HPV
18, HPV 6, HPV 11 VLP L1, kapsid komponent içeren aşı ile 239 olguyu
aşılamış ve 242 olguya plasebo uygulamışlardır. Çalışma Brezilya,
Avrupa, ABD ’de tamamlanmış ve 16-23 yaşları genç kızlar üzerinde yapılmıştır.
Ortalama 48 aylık izlem süresinin sonunda kalıcı enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %89 (HPV 6 %100, HPV 11 belirsiz, HPV 16 %86,
HPV 18 %89) ve preinvazif servikal lezyonların önlenmesinde etkinlik
%100 olarak bulunmuştur. Serokonversiyon oranları %100 olarak bildirilmiştir
(Villa, 2005).
Future II faz 3 çalışmasında, 15-26 yaş arasında aşılanma rejimini tamamlayan,
aşılama öncesinde ve aşılamayı izleyen 1 aya kadar aşı içeriğinde
yer alan HPV tipiyle karşılaşmamış ve protokole uyan olgularda
(n: 5301) plaseboya karşı (n:5258) HPV’ye bağlı HPV 16 ve 18’e bağlı
CIN 2-3 ve AIS’den korunma için etkinlik %100 ( %98 CI: %76-100) olarak
hesaplanmıştır. (Future II study group, 2007)
Future I faz 3 çalışmasında ise, 16-23 yaş arasında aşılanma rejimini
tamamlayan, aşılama öncesinde ve aşılamayı izleyen 1 aya kadar aşı içeriğinde yer alan HPV tipiyle karşılaşmamış ve protokole uyan olgularda
(n: 2261) plaseboya karşı (n:2279) HPV’ye bağlı HPV 6, 11, 16 ve
18’e bağlı genital siğil, vulvar ya da vaginal intraepitelyal neoplaziden korunma
için etkinlik %100 (%98 CI: %88-100) olarak hesaplanmıştır. Bu
populasyonda aşılama HPV 6,11, 16 ve 18’e bağlı servikal intraepitelyal
lezyonlara karşı da %100 etkinlikte bulunmuştur. Ortalama izlem süresi
1.5 yıldır. (Garland; 2007)
GSK firmasının desteklediği faz 2 çalışmada ise, Harper ve ark, baculovirus
hücrelerinde üretilmiş, bivalan HPV 16 ve HPV 18 VLP L1, kapsid
komponent içeren aşı ile 560 olguyu aşılamış ve 553 olguya plasebo
uygulamışlardır. Çalışma ABD, Kanada, Brezilya’da tamamlanmış ve
15-25 yaşları arasındaki genç kızlar üzerinde yapılmıştır. Ortalama 27
aylık izlem süresinin sonunda geçici infeksiyonlar üzerinde etkinlik %92
(65-98), kalıcı enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %100 (77-100), sitolojik
anomalilerin önlenmesindeki etkinlik %93 (70-98) ve preinvazif servikal
lezyonların önlenmesindeki etkinlik %100 (51-100) bulunmuştur. Serokonversiyon
oranları %100 olarak bildirilmiştir (Harper, 2004).
Bu çalışmanın devamında bivalan aşının uzun dönem immunojenite
ve güvenilirliğini incelemek için 4,5 yıl süren uzatılmış işlem evresi boyunca;
HPV 16/18 antikorlarına ilişkin senopozitifliğin %98’den daha fazlasının
korunduğu saptanmıştır. Servikal intraepitelyal neoplazi lezyonlarına
karşı %100 oranında etkinlik görülmüştür. Bunun yanısıra bu
çalışmada; HPV 45 ve 31 infeksiyonlarına karşı da çapraz korunma
olduğu belirlenmiştir. Sonuçlar bivalan aşının 4,5 yıla kadar yüksek derecede
immünojenik ve güvenilir olduğunu göstermektedir. (Harper 2006)
Günümüze değin, tamamlanmış faz 2 çalışmaların başlıca özellikleri
ve güncel sonuçları tabloda sunulmuştur (Tablo 12.1) (Koutsky, 2002; Villa,
2005; Harper, 2004 Harper, 2006).
Bütün bu çalışmaların ortak sonuçları sonuçları, HPV VLP aşılarının iyi tolere
edildiği ve yüksek oranda immunojenik olduğu, yüksek antikor titrelerine
sebep oldukları, persistan HPV infeksiyonu ve HPV-ilişkili klinik hastalığın
azaltılmasında etkili oldukları ve bivalan aşı ile antikor titrelerinin süresinin
daha uzun olduğudur. Bunun nedeni olarak bivalan aşıda adjuvan
olarak kullanılan ASO4 sisteminin immunite gelişiminde etkinliği arttırıcı
etkisi olduğu belirtilmektedir.
Aşılarda kullanılan adjuvanlar
Adjuvanlar etkilerini antijen için bir depo gibi görev yaparak ve aynı zamanda
bağışıklık sisteminin hücrelerini uyararak gösterirler. Aşıya etkin bir
yanıt verilebilmesi öncelikle antijenin organizmada yıkıma uğramadan
uzun süre kalmasına bağlıdır (depo etkisi). Bir diğer önemli parametre ise
antijenin antijen sunucu hücreler (APC) tarafından tanınmasıdır.
Pek çok farklı tipte adjuvan bulunur. Günümüzde en sık kullanılan
adjuvanlar alüminyum hidroksit, alüminyum fosfat ve kalsiyum fosfattır.
Alüminyum fosfat ya da aluminyum hidroksit insanlara uygulanan aşılarda
en sık kullanılan adjuvanlardır. Çinko sülfat, kolloidal demir hidroksit
ve kalsiyum klorür gibi metallerin mineral tuzlarının da antijenik özelliği
artırdığı gözlenmiştir ancak en iyi sonuçlar aluminyum ile alınmıştır.
Alüminyum adjuvanları antijeni yavaşça serbestleştirerek antijen, antijen
sunan hücreler ve lenfositler arasındaki etkileşim süresini uzatmak
suretiyle etkilerini gösterirler.
Bivalan aşıda kullanılan ASO4 adjuvan sistemi; Alüminyum Hidroksid ile
3-deaçillenmiş monofosforil lipid A (MPL)’den oluşmaktadır. Şu ana kadar
ASO4 adjuvan sistemi 40 tamamlanmış, 3 devam eden çalışmada
16,000’den fazla kişide kullanılmış ve 43,000’den fazla doz aşı uygulanmıştır.
Sonuçlar ASO4 içeren aşıların etkin ve güvenilir olduğunu göstermektedir.
MPL, direkt olarak doğal immün mekanizmaları aktive eder: antijen
sunan hücrelerin aktivasyonu ve yardımcı T hücreleri ve B hücre cevapları
gibi kazanılmış immün cevabı artıran, TNF ve IL-12 gibi proinflamtuvar
sitokinlerin indüksiyonunu sağlamaktadır.
ASO4 içeren aşıların 48 aya kadar devam eden takiplerde alüminyum
tuzu içeren aşılara oranla daha yüksek (1,6-8.5 hat) antikor titrelerini sağlayabileceği
bildirilmiştir (Giannini, AACR toplantısı 2005’de bildiri olarak
sunulmuştur; Gianni, 2006). Bunun da doğal olarak koruma sürelerini
uzatacağına yönelik öngörüler mevcuttur.
İmmün Yanıtın Ölçümü
Kuadrivalan (dörtlü) aşıda antikor yanıtları kompetitif RİA (cRİA) ya da
kompetitif luminex immunoassay (cLIA) ile ölçülmektedir. Kompetitif assaylerin
avantaji tipe özel nötralizan antikorların belirlenmesine olanak
sağlamasıdır.
Bivalan aşıda serum antikor düzeyleri ELISA ile ölçülmektedir. Bu tarz
ölçmenin avantajı serum toplam VLP IgG ölçülebilmesine olanak sağlamasıdır.
Böylelikle doğal infeksiyonla karşılaştırma yapma olanağı oluşur.
Faz 2 çalışmasında bivalan aşı için plasebo ile kontrol edildiğinde, serokonversiyon
oranı 1000 kat, doğal infeksiyondan 80-100 kat daha yüksek
bulunmuştur. (Harper, 2004). Persistan infeksiyonlar için etkinlik %100
ve sitolojik anormallikler için %93 olarak bildirilmiştir (Harper, 2006).
Faz 3 çalışmasında kuadrivalan aşının etkinliği persistan infeksiyonlar
için %90 olarak bulunmuştur (Sanders, 2003). HPV 18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranları 36 ay sonrasında anlamlı biçimde düşmüştür
(Villa, 2005). Ancak antikor titrelerindeki bu düşme, aşının koruyuculuğunu
azaltmamaktadır.
Yan Etkiler
Aşı uygulaması ile ilgili en önemli yan etkiler, aşı yapılan bölgede 1-5.
günler arasında ağrı, şişme, eritem ve kaşıntı, sistemik olarak da ateştir.
Ancak bunların oranı düşüktür. Yan etki insidansı aşı uygulaması sırasında
seropozitif olan olgularda daha fazla olmamaktadır.
HPV AŞILAMASI İLE İLGİLİ TEMEL SORUNLAR
Aşının İçereceği Virüs Tipi Sayısı
Aşıların içerdikleri virus tipi sayısı da önemli bir konudur. Pentavalan
(beşli) aşı ile potansiyel olarak serviks kanseri olgularının %83’ünün,
heptavalan (yedili) aşı ile olguların %87’sinin önlenebileceği öngörülmüştür
(Franco, 2005, Munoz 2004). Ancak maliyet-etkinlik çalışmalarında en
fazla yararın, serviks kanseri etyolojisinde en sık suçlanan dört HPV tipini
(16, 18, 45, 31 içeren) dörtlü aşı ile elde edilebileceği hesaplanmaktadır
(Franco, 2005). Bunun yanısıra, bivalan aşı uygulaması sonrası HPV 16 ve 31 ve
HPV 18 ile 45 arasında çapraz reaksiyonlar sonucunda etkin korunma
sağlanabilecek düzeyde HPV 31 ve 45’e karşı da antikorların oluşabildiği
bildirilmektedir. HPV 16 ile 31 arasındaki çapraz koruyuculuk oranları
%55 (12-78), HPV 18 ile 45 arasındaki çapraz koruyuculuk %94 (63-100)
olarak bulunmuştur (Harper, 2006).
Aşının Prekanseröz Servikal lezyonlar ve kanser üzerindeki etkisi
Serviks kanseri olgularının çoğunun HPV 16 ve 18 sonucunda oluşması
nedeniyle etkili profilaktik aşılama programları ile bu hastalığa
bağlı ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef kitle daha genç kabul
edildikçe, aşılamanın etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek
duyulacaktır.
HPV aşılamasının en önemli etkisi gelişmekte olan ya da geri kalmış
ülkelerde görülecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz
kalmaktadır. HPV 16 ve 18’e karşı aşılama servikal kanser olgularının
%70’ini önleyebilecektir (Şekil 12.2). Ancak HPV infeksiyonunun doğal
gidişi göz önüne alındığında bu etki en erken 20 yıl sonra ölçülebilir hale
gelecektir (Franco, 2005; Villa, 2005; Harper, 2004). Gelişmiş ülkelerde
tarama üzerindeki etkiler daha hızlı gözlenebilecektir. HPV infeksiyonu
insidansında %90 azalma, sitolojik anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgularında
%50 azalma ve HSIL olgularında %70 azalma olacağı öngörülmekte
ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 3-5 yıl olacağı hesaplanmaktadır
(Villa, 2005; Harper, 2004).Genel olarak, gelecek 10 yıllar içerisinde, aşıya bağlı olarak ASCUS’da
%20, LSIL’da %50-60, kanserde %70 bir azalma olması beklenmektedir.
(Monsonego, 2006)
HPV Aşılamasının Maliyet- Yarar Oranları
Aşı aynı zamanda, serviks kanseri tarama stratejilerinde de birtakım
değişikliklere yol açacaktır. Sitolojik tarama aralıkları uzayacak, DNA
testleri kullanılması azalacak, dolayısı ile maliyetlerde önemli bir azalma
gündeme gelecektir. Servikal kanserden korunmada, aşılamanın en
azından bugünkü stratejilerden daha başarılı olacağı öngörülmektedir.
Yine de, vaginal smear’ın taramadaki önemi daha uzun bir süre devam
edecek gibi görünmektedir (Şekil 12.1)
Gelişmiş ülkelerde, HPV aşılaması ile birlikte sitolojik taramaların
kombine edilmesinin en iyi maliyet-yarar oranları sonuçlarını vereceği hesaplanmaktadır
(Sannders, 2003; Kulasigam,2003). Yalnız HPV aşılamasına dayanan bir korunma stratejisi ile serviks kanseri olguları azaltılabilir
ancak elimine edilemez. En iyi stratejinin preadolesanların aşılanmasını
izleyerek 30 yaşından başlayarak 5 yıllık aralarla 3 kez sitolojik tarama
uygulanması olacağı öngörülmektedir.
İdeal hedef Kitle
Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV aşılamasının 20 yaşından
önce uygulanması gerekmektedir. Virusa maruz kalmış olan erişkinlerin
aşılanmasının yararlı olup olamayacağı belirsizdir. İlk cinsel birliktelik yaşı,
özellikle gelişmiş ülkelerde giderek daha genç yaşlara inmektedir (Bozon,
2001). Avrupa’da 17 yaş civarında olduğu hesaplanmaktadır (Bozon,
2001). Kontrasepsiyonla ilgili yapılacak konsültasyonlarla birlikte, 18 yaş
civarında aşılama yapılması uygun görünmektedir. Aşılama kampanyası ile
birlikte, olguların ve ailelerinin eğitimi için kampanyalar gerekli olabilir.
Aşılama için optimal yaş grupları
HPV aşısı için ideal hedef popülasyon netleşmemiştir. Cinsel ilişkiye
başlama yaşı, viral epidemiyoloji, aşılama politikaları ülkeden ülkeye değişmektedir.
İmmunolojik çalışmalar, VLP aşılarıyla 9-15 yaş grubu arasında
daha yaşlılara göre daha iyi serolojik cevap alındığını göstermiştir(
Villa, 2005; Harper, 2006). Aşının 15-26 yaş arasında etkili olduğu gösterilmiş
olsa da, etki sadece HPV-DNA negatif ve serolojik olarak negatif
olanlarda gösterilmiştir. Buna dayanarak ABD’de FDA kuadrivalan aşıyı
9-26 yaş arası kullanım için onaylamıştır.
Diğer yaş gruplarında aşılama
Seksüel aktif daha yaşlı kadınlar da doğal olarak aşılanmak isteyeceklerdir.
Göz önüne alınması gereken noktalardan biri bu kadınların aşılamadan
fayda görüp görmeyecekleridir. Bivalan aşı ile yapılan immunojenisite
çalışmalarında, 55 yaşına kadar olgularda aşının genç populasyona
oranla daha düşük olmakla beraber, güçlü (doğal enfeksiyona oranla
3-4 kat) ve uzun süreli bir antikor yanıtı oluşturduğu belirlenmiştir
(Schwarz, 2006). Buna dayanarak ilk kez Avusturalya’da aşının 10-45
yaşlar arası kullanılması onaylanmıştır.
Seksüel aktif kadınlara aşı öncesi HPV testi yapıp yapmamak da ayrı bir
konudur. HPV DNA veya HPV serolojisi, HPV infeksiyonu için iyi göstergeler
olmadığı için aşı öncesi HPV testi yapmak klinik olarak anlamlı olmayacaktır.
Tüm bunlar göz önüne alınarak ABD’de ACS ve ACOG, primer hedef
popülasyon olarak 11-12 yaşı önerse de, seksüel aktif olan 9-26 yaş grubuna da aşı yapılmasını kabul etmiştir (ACOG, 2006; ACS, 2007).
Eğer aşılama için sadece 9-13 yaş arası kızlar hedef alınırsa aşının
servikal kanser üzerine etkisini gözlemlemek 20 yıl alacaktır. Aşının servikal
kanser üzerine tüm etkisini görmek ise 30-40 yılı bulacaktır. Bu süre
bazı ülkeler için çok uzun olacaktır.
Cinsiyet
Yalnızca kız çocukları mı, yoksa kız ve erkek çocukları birlikte mi aşılanmalıdır?
Bu sorunun yanıtı halen belirsizliğini korumaktadır. Erkeklerin de aşılanması
HPV yayılımını sınırlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonların
gelişimi her bireyin kendi immun düzeyine bağlı değişebilmektedir.
Erkeklerde HPV aşısı ile ilgili cesaretlendirici çalışmalar yapılmış olsa
da henüz etkinliği belgelendiren veri yoktur. Eğer erkeklerde etkin ise, bazı
endüstriyel ülkelerde anogenital siğilleri azaltmak amacıyla kuadrivalan
aşının adelosan erkeklerde yapılması için istek olabilir. Erkeklerde bivalan
HPV 16-18 aşısı yapmak için geçerli argüman daha azdır. Erkeklerde
HPV 16-18’e bağlı penil, anal ve orofarengeal kanser önemsiz olmasa
da, kadınlardaki HPV 16-18’e bağlı servikal hastalıklardan çok daha
azdır (Parkin, 2006). Ülkemiz için cinsel açıdan kadınlarımıza göre erkeklerin
çok daha serbest olduğu düşünülürse, erkeklerin korunmasının
sağlanması kadınların da korunacağı anlamına gelir. Ancak günümüzde
erkekler üzerinde yapılmış yeterli çalışma bulunmamaktadır.
Bunun yanısıra, serviks kanseri HPV infeksiyonunun ender görülen
bir komplikasyonudur. Temel olarak, serviks kanserinin önlenmesi için
yalnızca kızların aşılanması yeterli olacaktır (Parkin, 2006).
Koruyuculuğun Süresi
Aşılama sonrası izlem süreleri, günümüzde ancak 5 yılla sınırlıdır (Villa,
2005, Harper, 2004). Randomize çalışmalar, ardışık 3 aşılama sonrası
en yüksek antikor titrelerinin oluştuğunu göstermektedir (Villa, 2005, Harper,
2004). Aşılama sonrası 18. ayda nötralizan antikor titrelerinin doğal
infeksiyona oranla 10-50 kat fazla olduğu bildirilmiştir. HPV 16 için antikor titreleri 36. ayda halen yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düşmekte
ve HPV 11 içinse plasebo grubuna eşitlenmektedir (Villa, 2005).
Rapel Gerekliliği
HPV aşısı ile oluşan immun cevabın süresi belirsizdir. Aşılama sonrası
antikor cevabı en az 54 ay sürmektedir (Harper, 2006). Şu anda immun yanıtın
süresinin 10 yıl kadar gidebileceğini düşündürmektedir. Önümüzdeki
birkaç dekat immunize kişilerdeki antikor seviyeleri ve HPV infeksiyonları,
rapel doz gerekliliğini ve gerekirse kaç yıl sonra yapılması gerektiğini belirlemek
amacıyla izlenmektedir. Koruyuculuğu uzun yıllar sürerse belki de
gelecekte çocukluk çağında yapılan aşılar gibi bu aşı da çok küçük yaşta
yapılacak, uygulama açısından da büyük bir kolaylık getirecektir.
Risk Gruplarının Aşılanması
İmmunsupresif tedavi alan olgular, otoimmun hastalığı olan olgular ve
HIV+ olgular HPV infeksiyonu için risk gruplarıdır. Bu olguların aşılanmasının
sağlayacağı yarar toplum sağlığı açısından küçük bir yarar sağlayacak
gibi görünse de, bu olguların aşılanması sonucunda elde edilecek
yararlar iyi bilinmelidir (Monsenego, 2006).
HPV infeksiyonu taşıyan olguların aşılanması
Aşılamanın HPV infeksiyonu taşıyan olgular üzerindeki etkisi henüz
belirlenmemiştir. Aşılanmakla ilgili kuvvetli motivasyonları olan bu grubun
aşılanmasını reddetmek olanaklı olmayabilir. Bunun ekonomik etkilerinin
araştırılması gerekmektedir (Monsenego, 2006).
Gelişmekte olan ülkelerde durum
Servikal kanser vakalarının %80’i gelişmekte olan ülkelerde görülür,
çünkü bu yerlerde tarama ve tedavi olanaklarına ulaşım daha kısıtlıdır (Parkin,
2006). Bu yüzden HPV aşısına asıl ihtiyacı olan bu ülkelerdir; aşının
gerçek bir halk sağlığı potansiyeline ulaşması için bu ülkelerde yaygın sunulabilirliği
önemlidir. Ne yazık ki gelişmekte olan ülkelerde HBV, Hib
(Hemofilus influenza tip B) gibi yeni aşıların halka ulaşması genel olarak
10-20 yılı almıştır. Bu gecikmenin nedeni genelde yeni aşıların yüksek fiyatlı
olmasıdır. Eğer HPV aşıları gelişmekte olan ülkelerde daha düşük maliyetle
üretilebilirse aşı sunumu çok daha hızlı ve geniş çaplı olur. GAVİ (Global
Alliance of Vaccines and İmmunization) ve diğer donör enstitüler ile, gelişimekte
olan ülkelere HPV aşısı sağlamak için kullanılacak yeni kaynak
mekanizmaları bulmak için çalışılmaktadır. Aşının sunumu için bir diğer engel,
aşının 9-13 yaş arası kızlara ulaştırılması için pediatrik aşılama, seksüel
ve üreme sağlığı ile kanser topluluklarını bir araya getirmektir. Son olarak,
HPV nin cinsel yolla bulaşan bir hastalık olduğu gerçeği ve hedefin büyük
ihtimalle kızlar olması, bazı kültür ve toplumlarda sorun oluşturabilir.
Aşı kampanyaları ve Eğitim
Aşı kampanyalarında, serviks kanserinin aşı ile önlenebileceğinin
üzerinde durulması ve ön planda sunulması, cinsel yolla bulaşabilecek
bir hastalığa karşı aşılama yapıldığı kavramından daha etkili olabilecektir.
HPV aşılamasının önündeki bir diğer engel de, serviks kanseri ile HPV
infeksiyonu arasındaki ilişkinin toplumda bilinmemesidir. Araştırmalar, kadınların
%80’inin serviks kanserine neyin neden olduğunu bilmediklerini
göstermektedir (Anhang, 2004). Aşılama kampanyaları, bu eğitimin sağlanabilmesi
için bir adım olabilir.
Bunun yanısıra, aşılama kampanyalarında katılım istenen sonuçlara
ulaşılabilmesi için kritik önem taşımaktadır. Toplumun %40’ının aşılandığı
bir programın serviks kanseri olgularının ancak %25’ini önleyebileceği
hesaplanmıştır (Kulasigam, 2003). Yüzde 80 oranında aşılama yapıldığında
bu oran %51’e yükselmektedir (Kulasigam, 2003).
Aşılama ile birlikte Tarama
Aşılanmamış toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik
tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel olma özelliğini koruyacaktır.
Aşılanmış toplumlarda, sitolojik tarama ve HPV testinin değişik
kombinasyonları ile çeşitli stratejiler geliştirilebilir. Ancak taramanın öneminin
süreceğine ilişkin düşüncenin topluma aktarılması gereklidir (Monsenego,
2006).
Aşılamanın tarama programları üzerine etkisi
Aşılama programları başlatılsa ve geniş seviyelere ulaşsa bile servikal
kanser tarama programları kesilemez. Bunun birkaç sebebi vardır.
Bunlardan biri, hedef popülasyonun 9-13 yaş arası kızlar olmasıdır. Bir
diğer neden, aşının içeriğinde olmayan diğer HPV tiplerine karşı koruyucu
olmamasıdır. Bölgeye bağlı olmakla birlikte HPV 16 ve 18, tüm servikal
kanserlerin sadece %62-77’sinden sorumludur (Clifford, 2003). Ek
olarak, aşı ile faz 2 ve 3 çalışmalarında HPV16-18’e karşı %100 koruyuculuk
görülmüş olsa da büyük ihtimalle bu koruyuculuk zamanla azalacaktır.
HPV 16-18 ile aşılama ile diğer tiplere karşı çapraz koruma gelişse
de bunun ne kadar süreceği belli değildir.
Aşı sonrası taramanın devam etmesi gerektiğine göre, taramanın nasıl
yapılacağını tekrar değerlendirmek gerekecektir (Franco, 2006,
French, 2007). Şimdiki gibi sık sitolojik tarama, birçok ülkede pahalı ve
yetersiz olacak gibi gözükmektedir. Birçok ülke, primer tarama olarak
HPV DNA testine yönelmek isteyecektir, çünkü servikal sitolojiye göre daha
iyi performans göstermektedir ve HPV testi ile HPV tiplemesinin beraber
kullanımı aşılı kadınlarda uzun dönem korumayı izlemde kolay bir
strateji olacaktır (Franco, 2006). Altyapısı kısıtlı bölgelerde uygulanabilecek
HPV test sistemleri halen geliştirilmekte ve değerlendirilmektedir.
Yakın gelecekte tam doz aşılanan olgularda ASCUS ve SIL oranları
düşeceği için kolposkopiye gönderilen olgular %60 azalacaktır.
ALTS çalışmasının sonuçlarına göre, ASCUS olgularının %55-60’ı ve
LSIL olgularının %90’ı HR-HPV DNA pozitif saptanmaktadır. HPV 16 ve
18’in neden olduğu prekanseröz değişikliklerin aşı ile ortadan kalkacak olması
ile aşı sayesinde daha konservatif yaklaşımlar olanaklı olacaktır.
(ALTS, 2003)
Aşılanmış toplumlarda, SIL prevalansı azalacağından pozitif belirleyici
değerin düşmesi beklenir. Bu da pozitif test durumda maliyeti ve olguların
yaşayacağı anksiyeteyi belirgin olarak artıracaktır.
Aşılama sonrası, sitolojik anomalilerin oranları %10 civarına düşecektir.
Bu da sitolojik değerlendirmenin sensitivitesini %50’den %35 civarına
düşürecektir. HPV’ye özgü değişikliklerin görülmemesi, diğer inflamatuvar
değişikliklere daha fazla önem verilmesine neden olacak ve pozitif
belirleyici değeri düşürecektir.
HPV DNA testinin de pozitif belirleyici değerinde düşme olacaktır. Yine
de bu azalma sitolojiye oranla daha az olacaktır.
Aşı döneminde tarama protokolü olarak, olguların HPV DNA testiyle
taranması, DNA pozitif olan olguların sitolojik izlemi ve gerektiğinde kolposkopi
uygun bir yaklaşım olabilir.
Profilaktik HPV aşıları ile umut verici gelişmeler olmasına karşın, güncel
verilere dayanarak aşı ile ilgili bilgilerimizde eksikler ve bazı sınırlamalar
olduğunu belirtmek gereklidir. Aşı bütün karsinojenik HPV tiplerine karşı
koruma sağlamamaktadır. Aşı varolan HPV infeksiyonlarını iyileştirmemektedir.
HPV’ye karşı koruyuculuğun süresi ve kanserden korunabilmek
için bu koruyuculuğun ne kadar süreyle sürmesi gerektiği bilinmemektedir.
Aşının ve gerektiğinde rapelin maliyeti, primer aşılamanın üç etapta tamamlanıyor
olması aşıdan en fazla yarar görebilecek sosyoekonomik düzeyi
düşük topluluk ve ülkelerde aşının yaygın kullanımını sınırlayacaktır.
Sonuç olarak profilaktik aşılarla ilgili pek çok yanıtlanmamış soru ve
uygulamada karşılaşılması olası pek çok sorun bulunmaktadır. Bunlar
arasında ön planda olanlar; sağlıklı olan kişilerde kullanımın gerekliliği,olguların çok az bir kısmının kanser olma ihtimali olduğu, doğal olarak en
yüksek riskli olan tiplere karşı olmakla birlikte, hangi tiplere karşı aşı geliştirileceğinin
tam netlik kazanmamış olması, sağlanan koruyucu antikor
titresinin kaç yıl devam edeceği ve revaksinasyonun ne zaman yapılacağının
belirsizliği ve aşı geliştirilen tipin yerine ekosistemde başka bir tipin
geçebilme olasılığının varlığı, onkogenez süresinde tipler arası etkileşim
olabileceği olasılığının varlığı (Örneğin, Tip 6 ve Tip 16 arası), ideal aşılama
aralığının belirsizliği, aşıyı erkeklere uygulamanın gerekli olup olmadığı ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde maliyet- yarar oranlarının
netleşmemiş olmasıdır.
Haziran 2006 itibarıyla FDA ABD’de adölesan dönemden başlayarak
VLP kuadrivalan HPV aşılarının uygulanmasını onaylamış bulunmaktadır.
Bivalan aşı da Avusturalya’da 10-45 yaşlar arası kullanılmak üzere
Mayıs 2007’de onay almıştır.
2006 Eylül ayında ACOG HPV aşıları ile ilgili önerilerini yayınlamıştır
(ACOG, 2006). Özetle;
• 9-26 yaşları arası aşılama yapılabilir. İlk doz için 11-12 yaşları uygun
görünmektedir.
• Günümüzde aşı öncesi HPV DNA testleri ve serolojik testler önerilmemektedir.
• CIN olgularında aşının yararları sınırlıdır. Aşılama yapıldığında da izleme
devam edilmelidir. Aşılama hastalarda ‘yalancı’ bir korunma hissi
oluşturabilir.
• Aşılama oluşmuş olan servikal sitolojik değişiklikler ve genital siğiller
için tedavi değildir.
• FDA’ya göre HPV aşısının gebelikte kullanımı Kategori B’ye uymaktadır.
İnsanlarda yeterli çalışma bulunmamaktadır. HPV aşısı laktasyonda
güvenle kullanılabilir.
• Araştırılması gereken konular; 1. 26 yaş üzeri kadınlarda aşılama, 2.
erkeklerin aşılanması 3. Rapel uygulamasının gerekliliği ve zamanlamasıdır.
Bunu izleyerek ACS (Amerikan Kanser Derneği) HPV aşısı ile ilgili
önerilerini Ocak 2007’de yayınlamıştır (ACS, 2007). Özetle;
• 11-12 yaşındaki kızlara rutin HPV aşılaması önerilmektedir.
• HPV aşısı en erken 9 yaşında uygulanabilir.
• 13-18 yaşları arasında aşılanmayı kaçırmış ya da tamamlamamış kızlara
da aşılanma önerilmektedir.
• 19-26 yaşları arası kadınların aşılanmasını destekleyecek ya da aşılanmasına
karşı çıkacak yeterli bilimsel veri bulunmamaktadır.
Aşılanma
için ideal koşullarda cinsel birliktelikte bulunmamış olmak gereklidir.
• Günümüzde yeterli veri olmadığından HPV aşısı 26 yaş üzeri kadınlara
ve erkeklere önerilmemektedir.
• Serviks kanserinin taranması aşılanmış ve aşılanmamış populasyonlarda
olduğu gibi sürdürülmelidir.
Burada unutulmaması gereken çok önemli bir husus aşının da herhangi
bir koruma ve tedavi yönteminde olduğu gibi yüzde yüz etkisinin olmadığıdır.
HPV 16-18 aşısı servikal kanser riskini azaltacak ancak elimine
etmeyecektir. CIN 2-3 ve invazif servikal kanser üzerine etkileri ise klinik ve tarama programlarının etkinliğine bağlı olacaktır. Şu andaki koruyucu
aşı yöntemlerinin çapraz etkiler de dahil, bilinen koruyuculuğu
%80’ler civarındadır. Genital sistemde etkili olduğunu bilidiğimiz, 40’a yakın
virusun zamanla 80-100’e çıkabileceğini önceden kimse tahmin edemez.
Aşılama kampanyalarının sonuçları, en erken 20 yıl sonra ortaya çıkacak
gibi görünmektedir. Günümüzde tarama ve takip yöntemlerinin terk
edilmemesi son derece önem kazanmaktadır.
TERAPÖTİK HPV AŞILARI
Virusun çoğalmasını engelleyen terapötik HPV aşıları: Bu aşılara sekonder
profilaktik aşılar da denmektedir. Virusla infekte olmuş kişilerde,
virusun çoğalmasını engellemektedir. Epitel tabakaları içindeki HPV’un
çoğalabilmesi için E1 ve E2 proteinlerinin sentezi gereklidir. İşte, E1 ve
E2 proteinlerini içeren rekombinan yolla elde edilmiş aşılar hücresel bağışıklık
sistemini uyarmakta, buna karşı çalışmaya başlayan bağışıklık
sistemi de gerçekte çoğalmaya çalışan virusların gelişimini durdurmaktadır
(Selvakumar, 1995; Jensen, 1997).
Serviks neoplazisi tedavisi için terapötik HPV aşıları: Virusun etkisiyle
oluşmuş tümörlerde, virus kökenli antijenler bulunur. Serviks karsinomu,
HPV kökenli bir tümör olduğundan, özellikle HPV E6 ve E7 proteinlerini
bol miktarda içerir. İşte bu nedenle, E6 ve E7 proteinlerini içeren rekombinan
aşılar, vücudun bağışıklık sistemini ve sitotoksik lenfositleri harekete
geçirerek antitümör etki gösterir. Bu aşılar insanda, özellikle HIV
infeksiyonu gibi immunosupresif durumdaki hastalarda denenmektedir
(Borysiewicz, 1996).
Her geçen gün daha yeni ve özellikli aşılar üzerinde çalışmalar devam
etmektedir ancak profilaktik aşılarla alınan yol ve başarının terapötik
aşılarla kıyaslanamayacak kadar ileride olduğu kabul edilmesi gereken
bir gerçektir.
Günümüze değin tamamlanmış terapötik aşı çalışmaları tabloda sunulmuştur
(Tablo 12.2).
olması ve bunda immunolojik çeşitli mekanizmaların da etkili oluşu, araştırmacıları
HPV infeksiyonuna karşı aşı geliştirmeye zorlamıştır. Aşının
HPV infeksiyonu gelişmesine engel olarak, serviks kanseri insidansını
azaltacağı ve böylece çok pahalıya mal olan serviks kanseri ya da HPV
tarama progamlarını azaltacağına inanılmıştır.
HPV aşısı ile ilgili ilk çalışmalar 1993’te başlamıştır. Konu ile ilgili klinik
çalışmalar ise 1996 sonunda başlamıştır. Günümüze değin faz 3 çalışmalarında
60,000’in üzerinde kadınla çalışılmıştır.
Aşı konusundaki araştırmalar, HPV hakkında bazı özellikleri ve sorunları
akla getirmektedir. Doku kültür sistemlerinde gelişim göstermeyen
HPV, aşı yapımı için rekombinan teknolojinin kullanılmasını gerektirmektedir.
Serviks kanseri gelişiminde HPV’nin çok önemli rolü olmasına rağmen,
HPV infeksiyonu olan kişilerin ancak az bir kısmında serviks kanseri
gelişecektir. Bunun yanısıra profilaktik aşıların tamamen sağlıklı bireylerde
kullanılacak olması, hazırlanacak olan HPV aşılarının yan etkisinin
az olması ve güvenilir olmasını gerektirmektedir. Günümüzde, HPV’nin
200’ün üzerinde genotipi olup bunların en az 40’ının genital sistemde bulunabildiği
ve 15’inin de serviks kanseri gelişiminde etkili olabileceği bilinmektedir.
Bu genotiplerin arasında benzerlik az olup hangi tipe karşı aşı
geliştirilmesi gerektiği çok önemli bir problemdir. Bununla birlikte, serviks
kanseri olgularında %70 oranında HPV 16-18 tiplerinin sorumlu olduğu bilindiğinden,
öncelikle bunlara karşı aşı üretilmesi düşünülmüştür (Bosch,
1995). Ayrıca, HPV 16, 18, 31 ve 45 tiplerine karşı yapılacak bir aşı da
serviks kanseri olgularının %80.3’ünü kapsayacaktır (Şekil 12.2).
Tüm bunlara ek olarak, geliştirilen bir aşının etkinliğini araştırmak da
oldukça zordur. Serviks kanseri, HPV infeksiyonu geliştikten uzun bir süre
sonra ortaya çıkabilmektedir. Bu da aşının etkinliğinin kısa zamanda
anlaşılmasını güçleştirecektir. Cinsel ilişki sırasında HPV geçişi ve infeksiyon
gelişmesi hemen olmamakta, bu bazen oldukça uzun bir zaman
alabilmektedir. Bu durumda aşının ömrünü kestirmek ve bir kadının hangi
aralarla yeniden aşılanması gerektiğini bulmak da zor olacaktır. Ancak,
epidemiyolojik çalışmalar HPV infeksiyonunun yerleşme riskinin adolesan
dönemde en yüksek olduğunu göstermiştir. Bu nedenle, HPV aşısı
adolesan dönemde, cinsel ilişki başlamadan hemen önce uygulanacak
olursa kolayca ve kısa sürede etkinliğini anlamak mümkün olacaktır.
Aşı Tipleri: Hem a) profilaktik (Tablo 12.1) hem de b) terapötik aşı
(Tablo 12.2) tipleri geliştirilmektedir. Terapötik aşı tipleri de 1) infekte kişilerde
virusun çoğalmasını önleyen ve 2) servikste gelişmiş olan tümörün
geriletilmesini sağlayan tip olmak üzere iki tiptir.
PROFİLAKTİK HPV AŞILARI
Bireylerin çoğunda HPV infeksiyonları güçlü bir lokal hücresel immün
yanıt oluşturur. Böylece HPV kaynaklı lezyonlar temizlenir ve aynı HPV
tipine karşı korunma sağlanır. Çoğu infekte bireyde, ancak hepsinde değil,
majör viral kapsid proteini L1’in değişken epitoplarına karşı antikorlar geç olur ve düşük titrelerde bulunur. Bunun muhtemel nedeni viral kapsid
proteinlerinin HPV ile infekte epitelin üst katmanlarında eksprese olması
ve sistemik immun sisteme yeterince sunulmamasıdır. Humoral ve
hücresel immünitenin hangi oranlarda viral proteinlere karşı doğal bağışıklığı
sağladığı belirsizdir.
Profilaktik aşılar, sağlıklı kişilerde HPV infeksiyonu gelişimini önlemek
için geliştirilmektedir. Bu aşılar serviks sekresyonunda nötralizan antikor
miktarını artırarak, virusun buradan içeri girmesini immunolojik olarak önlemektedir.
Bu aşılar daha çok, majör kapsül proteini L1 veya L1+L2 proteinlerini
içerir ve VLP (virus like particles) şeklinde hazırlanmaktadır. Bu virus
benzeri parçacıklar, hem morfolojik olarak virusa benzemekte hem de
hücre yüzeyine yapışabilmektedir. Bunlarla elde edilen bağışıklık oldukça
özgün ve uzun süreli olabilmektedir (Breitburd, 1995; Jansen, 1995).
Papillomaviruslar ikozahedral yapıdadırlar. 72 pentamer L1 partikülü
içerirler. 60’ı 6 pentamer ile komşudur, kalan 12 pentamer ise 5 pentamer
ile komşudur. L1 proteini oldukça korunmuştur ve yeni bir HPV tipinde
ancak %10 oranında değişiklik belirlenebilir. L1 proteini boş viral kapsidler
ya da VLP oluşturmak üzere bir araya gelir.
VLP’nin toll-like reseptor 4 (TLR4) için ligand olduğu ve MyD88 yolu
ile sinyal oluşturduğuna ilişkin kanıtlar vardır (Yan, 2005; Yang, 2005). B
hücrelerindeki TLR aktivasyonu, dendiritik hücrelerin aktive olmasına ve
T hücreleri için antijen sunulmasına neden olur.
Servikal sıvılar içerisinde olan ana antikor IgG tipindedir. Nötralizan
IgG transüdasyon ile servikal epitel içersine özellikle skuamokolumnar bileşkeye
geçerek virus partiküllerine karşı etkin koruma sağlar.
Günümüzde, VLP profilaktik HPV aşısının iki tipi bulunmaktadır. Glaxo-
Smith-Kline firmasının ürettiği aşı bivalandır ve HPV 16 ve 18 VLP L1
içermektedir. Özellikle SIL ve servikal kanser gelişimini önlemek amaçlanmaktadır.
Merck-Sharpe-Dohme firmasının ürettiği aşı kuadrivalandır
ve HPV 16,18,6 ve 11’in VLP L1 içermektedir. SIL ve serviks kanserinin
önlenmesinden başka, özellikle genç kadınlarda eksternal genitallerde
sıklıkla izlenen kondiloma akuminatum lezyonlarının da önlenmesini
amaçlamaktadır.
Profilaktik Aşı Çalışmaları
Yararlılığın kanıtı’ (proof of principle) kabul edilen faz 2 çalışmada,
2002 yılında Koutsky ve ark, maya hücrelerinde üretilmiş, monovalant
HPV 16 VLP L1 kapsid komponent içeren aşı ile 768 olguyu aşılamış ve
765 olguya plasebo uygulamışlardır. Çalışma ABD’de 16-23 yaşları genç
kızlar üzerinde yapılmıştır. Ortalama 48 aylık izlem süresinin sonunda
geçici enfeksiyonlarda etkinlik %91 (80-97), kalıcı enfeksiyonlar üzerinde
etkinlik %100 (90-100) ve preinvazif servikal lezyonların önlenmesinde
etkinlik %100 (24-100) olarak bulunmuştur. Serokonversiyon oranları
%100 olarak bildirilmiştir (Koutsky, 2002).
Bunu izleyerek Villa ve ark’ın MSD firmasınca desteklenen faz 2 çalışmasında,
yine maya hücrelerinde üretilmiş, kuadrivalan HPV 16, HPV
18, HPV 6, HPV 11 VLP L1, kapsid komponent içeren aşı ile 239 olguyu
aşılamış ve 242 olguya plasebo uygulamışlardır. Çalışma Brezilya,
Avrupa, ABD ’de tamamlanmış ve 16-23 yaşları genç kızlar üzerinde yapılmıştır.
Ortalama 48 aylık izlem süresinin sonunda kalıcı enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %89 (HPV 6 %100, HPV 11 belirsiz, HPV 16 %86,
HPV 18 %89) ve preinvazif servikal lezyonların önlenmesinde etkinlik
%100 olarak bulunmuştur. Serokonversiyon oranları %100 olarak bildirilmiştir
(Villa, 2005).
Future II faz 3 çalışmasında, 15-26 yaş arasında aşılanma rejimini tamamlayan,
aşılama öncesinde ve aşılamayı izleyen 1 aya kadar aşı içeriğinde
yer alan HPV tipiyle karşılaşmamış ve protokole uyan olgularda
(n: 5301) plaseboya karşı (n:5258) HPV’ye bağlı HPV 16 ve 18’e bağlı
CIN 2-3 ve AIS’den korunma için etkinlik %100 ( %98 CI: %76-100) olarak
hesaplanmıştır. (Future II study group, 2007)
Future I faz 3 çalışmasında ise, 16-23 yaş arasında aşılanma rejimini
tamamlayan, aşılama öncesinde ve aşılamayı izleyen 1 aya kadar aşı içeriğinde yer alan HPV tipiyle karşılaşmamış ve protokole uyan olgularda
(n: 2261) plaseboya karşı (n:2279) HPV’ye bağlı HPV 6, 11, 16 ve
18’e bağlı genital siğil, vulvar ya da vaginal intraepitelyal neoplaziden korunma
için etkinlik %100 (%98 CI: %88-100) olarak hesaplanmıştır. Bu
populasyonda aşılama HPV 6,11, 16 ve 18’e bağlı servikal intraepitelyal
lezyonlara karşı da %100 etkinlikte bulunmuştur. Ortalama izlem süresi
1.5 yıldır. (Garland; 2007)
GSK firmasının desteklediği faz 2 çalışmada ise, Harper ve ark, baculovirus
hücrelerinde üretilmiş, bivalan HPV 16 ve HPV 18 VLP L1, kapsid
komponent içeren aşı ile 560 olguyu aşılamış ve 553 olguya plasebo
uygulamışlardır. Çalışma ABD, Kanada, Brezilya’da tamamlanmış ve
15-25 yaşları arasındaki genç kızlar üzerinde yapılmıştır. Ortalama 27
aylık izlem süresinin sonunda geçici infeksiyonlar üzerinde etkinlik %92
(65-98), kalıcı enfeksiyonlar üzerinde etkinlik %100 (77-100), sitolojik
anomalilerin önlenmesindeki etkinlik %93 (70-98) ve preinvazif servikal
lezyonların önlenmesindeki etkinlik %100 (51-100) bulunmuştur. Serokonversiyon
oranları %100 olarak bildirilmiştir (Harper, 2004).
Bu çalışmanın devamında bivalan aşının uzun dönem immunojenite
ve güvenilirliğini incelemek için 4,5 yıl süren uzatılmış işlem evresi boyunca;
HPV 16/18 antikorlarına ilişkin senopozitifliğin %98’den daha fazlasının
korunduğu saptanmıştır. Servikal intraepitelyal neoplazi lezyonlarına
karşı %100 oranında etkinlik görülmüştür. Bunun yanısıra bu
çalışmada; HPV 45 ve 31 infeksiyonlarına karşı da çapraz korunma
olduğu belirlenmiştir. Sonuçlar bivalan aşının 4,5 yıla kadar yüksek derecede
immünojenik ve güvenilir olduğunu göstermektedir. (Harper 2006)
Günümüze değin, tamamlanmış faz 2 çalışmaların başlıca özellikleri
ve güncel sonuçları tabloda sunulmuştur (Tablo 12.1) (Koutsky, 2002; Villa,
2005; Harper, 2004 Harper, 2006).
Bütün bu çalışmaların ortak sonuçları sonuçları, HPV VLP aşılarının iyi tolere
edildiği ve yüksek oranda immunojenik olduğu, yüksek antikor titrelerine
sebep oldukları, persistan HPV infeksiyonu ve HPV-ilişkili klinik hastalığın
azaltılmasında etkili oldukları ve bivalan aşı ile antikor titrelerinin süresinin
daha uzun olduğudur. Bunun nedeni olarak bivalan aşıda adjuvan
olarak kullanılan ASO4 sisteminin immunite gelişiminde etkinliği arttırıcı
etkisi olduğu belirtilmektedir.
Aşılarda kullanılan adjuvanlar
Adjuvanlar etkilerini antijen için bir depo gibi görev yaparak ve aynı zamanda
bağışıklık sisteminin hücrelerini uyararak gösterirler. Aşıya etkin bir
yanıt verilebilmesi öncelikle antijenin organizmada yıkıma uğramadan
uzun süre kalmasına bağlıdır (depo etkisi). Bir diğer önemli parametre ise
antijenin antijen sunucu hücreler (APC) tarafından tanınmasıdır.
Pek çok farklı tipte adjuvan bulunur. Günümüzde en sık kullanılan
adjuvanlar alüminyum hidroksit, alüminyum fosfat ve kalsiyum fosfattır.
Alüminyum fosfat ya da aluminyum hidroksit insanlara uygulanan aşılarda
en sık kullanılan adjuvanlardır. Çinko sülfat, kolloidal demir hidroksit
ve kalsiyum klorür gibi metallerin mineral tuzlarının da antijenik özelliği
artırdığı gözlenmiştir ancak en iyi sonuçlar aluminyum ile alınmıştır.
Alüminyum adjuvanları antijeni yavaşça serbestleştirerek antijen, antijen
sunan hücreler ve lenfositler arasındaki etkileşim süresini uzatmak
suretiyle etkilerini gösterirler.
Bivalan aşıda kullanılan ASO4 adjuvan sistemi; Alüminyum Hidroksid ile
3-deaçillenmiş monofosforil lipid A (MPL)’den oluşmaktadır. Şu ana kadar
ASO4 adjuvan sistemi 40 tamamlanmış, 3 devam eden çalışmada
16,000’den fazla kişide kullanılmış ve 43,000’den fazla doz aşı uygulanmıştır.
Sonuçlar ASO4 içeren aşıların etkin ve güvenilir olduğunu göstermektedir.
MPL, direkt olarak doğal immün mekanizmaları aktive eder: antijen
sunan hücrelerin aktivasyonu ve yardımcı T hücreleri ve B hücre cevapları
gibi kazanılmış immün cevabı artıran, TNF ve IL-12 gibi proinflamtuvar
sitokinlerin indüksiyonunu sağlamaktadır.
ASO4 içeren aşıların 48 aya kadar devam eden takiplerde alüminyum
tuzu içeren aşılara oranla daha yüksek (1,6-8.5 hat) antikor titrelerini sağlayabileceği
bildirilmiştir (Giannini, AACR toplantısı 2005’de bildiri olarak
sunulmuştur; Gianni, 2006). Bunun da doğal olarak koruma sürelerini
uzatacağına yönelik öngörüler mevcuttur.
İmmün Yanıtın Ölçümü
Kuadrivalan (dörtlü) aşıda antikor yanıtları kompetitif RİA (cRİA) ya da
kompetitif luminex immunoassay (cLIA) ile ölçülmektedir. Kompetitif assaylerin
avantaji tipe özel nötralizan antikorların belirlenmesine olanak
sağlamasıdır.
Bivalan aşıda serum antikor düzeyleri ELISA ile ölçülmektedir. Bu tarz
ölçmenin avantajı serum toplam VLP IgG ölçülebilmesine olanak sağlamasıdır.
Böylelikle doğal infeksiyonla karşılaştırma yapma olanağı oluşur.
Faz 2 çalışmasında bivalan aşı için plasebo ile kontrol edildiğinde, serokonversiyon
oranı 1000 kat, doğal infeksiyondan 80-100 kat daha yüksek
bulunmuştur. (Harper, 2004). Persistan infeksiyonlar için etkinlik %100
ve sitolojik anormallikler için %93 olarak bildirilmiştir (Harper, 2006).
Faz 3 çalışmasında kuadrivalan aşının etkinliği persistan infeksiyonlar
için %90 olarak bulunmuştur (Sanders, 2003). HPV 18, 6 ve 11 için serokonversiyon oranları 36 ay sonrasında anlamlı biçimde düşmüştür
(Villa, 2005). Ancak antikor titrelerindeki bu düşme, aşının koruyuculuğunu
azaltmamaktadır.
Yan Etkiler
Aşı uygulaması ile ilgili en önemli yan etkiler, aşı yapılan bölgede 1-5.
günler arasında ağrı, şişme, eritem ve kaşıntı, sistemik olarak da ateştir.
Ancak bunların oranı düşüktür. Yan etki insidansı aşı uygulaması sırasında
seropozitif olan olgularda daha fazla olmamaktadır.
HPV AŞILAMASI İLE İLGİLİ TEMEL SORUNLAR
Aşının İçereceği Virüs Tipi Sayısı
Aşıların içerdikleri virus tipi sayısı da önemli bir konudur. Pentavalan
(beşli) aşı ile potansiyel olarak serviks kanseri olgularının %83’ünün,
heptavalan (yedili) aşı ile olguların %87’sinin önlenebileceği öngörülmüştür
(Franco, 2005, Munoz 2004). Ancak maliyet-etkinlik çalışmalarında en
fazla yararın, serviks kanseri etyolojisinde en sık suçlanan dört HPV tipini
(16, 18, 45, 31 içeren) dörtlü aşı ile elde edilebileceği hesaplanmaktadır
(Franco, 2005). Bunun yanısıra, bivalan aşı uygulaması sonrası HPV 16 ve 31 ve
HPV 18 ile 45 arasında çapraz reaksiyonlar sonucunda etkin korunma
sağlanabilecek düzeyde HPV 31 ve 45’e karşı da antikorların oluşabildiği
bildirilmektedir. HPV 16 ile 31 arasındaki çapraz koruyuculuk oranları
%55 (12-78), HPV 18 ile 45 arasındaki çapraz koruyuculuk %94 (63-100)
olarak bulunmuştur (Harper, 2006).
Aşının Prekanseröz Servikal lezyonlar ve kanser üzerindeki etkisi
Serviks kanseri olgularının çoğunun HPV 16 ve 18 sonucunda oluşması
nedeniyle etkili profilaktik aşılama programları ile bu hastalığa
bağlı ölümlerde %95 azalma izlenecektir. Hedef kitle daha genç kabul
edildikçe, aşılamanın etkilerinin gözlenmesi için daha uzun sürelere gerek
duyulacaktır.
HPV aşılamasının en önemli etkisi gelişmekte olan ya da geri kalmış
ülkelerde görülecektir. Bu ülkelerde sitolojik tarama ya yoktur ya da etkisiz
kalmaktadır. HPV 16 ve 18’e karşı aşılama servikal kanser olgularının
%70’ini önleyebilecektir (Şekil 12.2). Ancak HPV infeksiyonunun doğal
gidişi göz önüne alındığında bu etki en erken 20 yıl sonra ölçülebilir hale
gelecektir (Franco, 2005; Villa, 2005; Harper, 2004). Gelişmiş ülkelerde
tarama üzerindeki etkiler daha hızlı gözlenebilecektir. HPV infeksiyonu
insidansında %90 azalma, sitolojik anormalliklerde %50 azalma, LSIL olgularında
%50 azalma ve HSIL olgularında %70 azalma olacağı öngörülmekte
ve bu etkilerin izlenmesi için gereken sürenin 3-5 yıl olacağı hesaplanmaktadır
(Villa, 2005; Harper, 2004).Genel olarak, gelecek 10 yıllar içerisinde, aşıya bağlı olarak ASCUS’da
%20, LSIL’da %50-60, kanserde %70 bir azalma olması beklenmektedir.
(Monsonego, 2006)
HPV Aşılamasının Maliyet- Yarar Oranları
Aşı aynı zamanda, serviks kanseri tarama stratejilerinde de birtakım
değişikliklere yol açacaktır. Sitolojik tarama aralıkları uzayacak, DNA
testleri kullanılması azalacak, dolayısı ile maliyetlerde önemli bir azalma
gündeme gelecektir. Servikal kanserden korunmada, aşılamanın en
azından bugünkü stratejilerden daha başarılı olacağı öngörülmektedir.
Yine de, vaginal smear’ın taramadaki önemi daha uzun bir süre devam
edecek gibi görünmektedir (Şekil 12.1)
Gelişmiş ülkelerde, HPV aşılaması ile birlikte sitolojik taramaların
kombine edilmesinin en iyi maliyet-yarar oranları sonuçlarını vereceği hesaplanmaktadır
(Sannders, 2003; Kulasigam,2003). Yalnız HPV aşılamasına dayanan bir korunma stratejisi ile serviks kanseri olguları azaltılabilir
ancak elimine edilemez. En iyi stratejinin preadolesanların aşılanmasını
izleyerek 30 yaşından başlayarak 5 yıllık aralarla 3 kez sitolojik tarama
uygulanması olacağı öngörülmektedir.
İdeal hedef Kitle
Serviks kanserinin önlenebilmesi için, HPV aşılamasının 20 yaşından
önce uygulanması gerekmektedir. Virusa maruz kalmış olan erişkinlerin
aşılanmasının yararlı olup olamayacağı belirsizdir. İlk cinsel birliktelik yaşı,
özellikle gelişmiş ülkelerde giderek daha genç yaşlara inmektedir (Bozon,
2001). Avrupa’da 17 yaş civarında olduğu hesaplanmaktadır (Bozon,
2001). Kontrasepsiyonla ilgili yapılacak konsültasyonlarla birlikte, 18 yaş
civarında aşılama yapılması uygun görünmektedir. Aşılama kampanyası ile
birlikte, olguların ve ailelerinin eğitimi için kampanyalar gerekli olabilir.
Aşılama için optimal yaş grupları
HPV aşısı için ideal hedef popülasyon netleşmemiştir. Cinsel ilişkiye
başlama yaşı, viral epidemiyoloji, aşılama politikaları ülkeden ülkeye değişmektedir.
İmmunolojik çalışmalar, VLP aşılarıyla 9-15 yaş grubu arasında
daha yaşlılara göre daha iyi serolojik cevap alındığını göstermiştir(
Villa, 2005; Harper, 2006). Aşının 15-26 yaş arasında etkili olduğu gösterilmiş
olsa da, etki sadece HPV-DNA negatif ve serolojik olarak negatif
olanlarda gösterilmiştir. Buna dayanarak ABD’de FDA kuadrivalan aşıyı
9-26 yaş arası kullanım için onaylamıştır.
Diğer yaş gruplarında aşılama
Seksüel aktif daha yaşlı kadınlar da doğal olarak aşılanmak isteyeceklerdir.
Göz önüne alınması gereken noktalardan biri bu kadınların aşılamadan
fayda görüp görmeyecekleridir. Bivalan aşı ile yapılan immunojenisite
çalışmalarında, 55 yaşına kadar olgularda aşının genç populasyona
oranla daha düşük olmakla beraber, güçlü (doğal enfeksiyona oranla
3-4 kat) ve uzun süreli bir antikor yanıtı oluşturduğu belirlenmiştir
(Schwarz, 2006). Buna dayanarak ilk kez Avusturalya’da aşının 10-45
yaşlar arası kullanılması onaylanmıştır.
Seksüel aktif kadınlara aşı öncesi HPV testi yapıp yapmamak da ayrı bir
konudur. HPV DNA veya HPV serolojisi, HPV infeksiyonu için iyi göstergeler
olmadığı için aşı öncesi HPV testi yapmak klinik olarak anlamlı olmayacaktır.
Tüm bunlar göz önüne alınarak ABD’de ACS ve ACOG, primer hedef
popülasyon olarak 11-12 yaşı önerse de, seksüel aktif olan 9-26 yaş grubuna da aşı yapılmasını kabul etmiştir (ACOG, 2006; ACS, 2007).
Eğer aşılama için sadece 9-13 yaş arası kızlar hedef alınırsa aşının
servikal kanser üzerine etkisini gözlemlemek 20 yıl alacaktır. Aşının servikal
kanser üzerine tüm etkisini görmek ise 30-40 yılı bulacaktır. Bu süre
bazı ülkeler için çok uzun olacaktır.
Cinsiyet
Yalnızca kız çocukları mı, yoksa kız ve erkek çocukları birlikte mi aşılanmalıdır?
Bu sorunun yanıtı halen belirsizliğini korumaktadır. Erkeklerin de aşılanması
HPV yayılımını sınırlayacak olmakla beraber, prekanseröz lezyonların
gelişimi her bireyin kendi immun düzeyine bağlı değişebilmektedir.
Erkeklerde HPV aşısı ile ilgili cesaretlendirici çalışmalar yapılmış olsa
da henüz etkinliği belgelendiren veri yoktur. Eğer erkeklerde etkin ise, bazı
endüstriyel ülkelerde anogenital siğilleri azaltmak amacıyla kuadrivalan
aşının adelosan erkeklerde yapılması için istek olabilir. Erkeklerde bivalan
HPV 16-18 aşısı yapmak için geçerli argüman daha azdır. Erkeklerde
HPV 16-18’e bağlı penil, anal ve orofarengeal kanser önemsiz olmasa
da, kadınlardaki HPV 16-18’e bağlı servikal hastalıklardan çok daha
azdır (Parkin, 2006). Ülkemiz için cinsel açıdan kadınlarımıza göre erkeklerin
çok daha serbest olduğu düşünülürse, erkeklerin korunmasının
sağlanması kadınların da korunacağı anlamına gelir. Ancak günümüzde
erkekler üzerinde yapılmış yeterli çalışma bulunmamaktadır.
Bunun yanısıra, serviks kanseri HPV infeksiyonunun ender görülen
bir komplikasyonudur. Temel olarak, serviks kanserinin önlenmesi için
yalnızca kızların aşılanması yeterli olacaktır (Parkin, 2006).
Koruyuculuğun Süresi
Aşılama sonrası izlem süreleri, günümüzde ancak 5 yılla sınırlıdır (Villa,
2005, Harper, 2004). Randomize çalışmalar, ardışık 3 aşılama sonrası
en yüksek antikor titrelerinin oluştuğunu göstermektedir (Villa, 2005, Harper,
2004). Aşılama sonrası 18. ayda nötralizan antikor titrelerinin doğal
infeksiyona oranla 10-50 kat fazla olduğu bildirilmiştir. HPV 16 için antikor titreleri 36. ayda halen yüksekken, HPV 18 ve 6 için belirgin olarak düşmekte
ve HPV 11 içinse plasebo grubuna eşitlenmektedir (Villa, 2005).
Rapel Gerekliliği
HPV aşısı ile oluşan immun cevabın süresi belirsizdir. Aşılama sonrası
antikor cevabı en az 54 ay sürmektedir (Harper, 2006). Şu anda immun yanıtın
süresinin 10 yıl kadar gidebileceğini düşündürmektedir. Önümüzdeki
birkaç dekat immunize kişilerdeki antikor seviyeleri ve HPV infeksiyonları,
rapel doz gerekliliğini ve gerekirse kaç yıl sonra yapılması gerektiğini belirlemek
amacıyla izlenmektedir. Koruyuculuğu uzun yıllar sürerse belki de
gelecekte çocukluk çağında yapılan aşılar gibi bu aşı da çok küçük yaşta
yapılacak, uygulama açısından da büyük bir kolaylık getirecektir.
Risk Gruplarının Aşılanması
İmmunsupresif tedavi alan olgular, otoimmun hastalığı olan olgular ve
HIV+ olgular HPV infeksiyonu için risk gruplarıdır. Bu olguların aşılanmasının
sağlayacağı yarar toplum sağlığı açısından küçük bir yarar sağlayacak
gibi görünse de, bu olguların aşılanması sonucunda elde edilecek
yararlar iyi bilinmelidir (Monsenego, 2006).
HPV infeksiyonu taşıyan olguların aşılanması
Aşılamanın HPV infeksiyonu taşıyan olgular üzerindeki etkisi henüz
belirlenmemiştir. Aşılanmakla ilgili kuvvetli motivasyonları olan bu grubun
aşılanmasını reddetmek olanaklı olmayabilir. Bunun ekonomik etkilerinin
araştırılması gerekmektedir (Monsenego, 2006).
Gelişmekte olan ülkelerde durum
Servikal kanser vakalarının %80’i gelişmekte olan ülkelerde görülür,
çünkü bu yerlerde tarama ve tedavi olanaklarına ulaşım daha kısıtlıdır (Parkin,
2006). Bu yüzden HPV aşısına asıl ihtiyacı olan bu ülkelerdir; aşının
gerçek bir halk sağlığı potansiyeline ulaşması için bu ülkelerde yaygın sunulabilirliği
önemlidir. Ne yazık ki gelişmekte olan ülkelerde HBV, Hib
(Hemofilus influenza tip B) gibi yeni aşıların halka ulaşması genel olarak
10-20 yılı almıştır. Bu gecikmenin nedeni genelde yeni aşıların yüksek fiyatlı
olmasıdır. Eğer HPV aşıları gelişmekte olan ülkelerde daha düşük maliyetle
üretilebilirse aşı sunumu çok daha hızlı ve geniş çaplı olur. GAVİ (Global
Alliance of Vaccines and İmmunization) ve diğer donör enstitüler ile, gelişimekte
olan ülkelere HPV aşısı sağlamak için kullanılacak yeni kaynak
mekanizmaları bulmak için çalışılmaktadır. Aşının sunumu için bir diğer engel,
aşının 9-13 yaş arası kızlara ulaştırılması için pediatrik aşılama, seksüel
ve üreme sağlığı ile kanser topluluklarını bir araya getirmektir. Son olarak,
HPV nin cinsel yolla bulaşan bir hastalık olduğu gerçeği ve hedefin büyük
ihtimalle kızlar olması, bazı kültür ve toplumlarda sorun oluşturabilir.
Aşı kampanyaları ve Eğitim
Aşı kampanyalarında, serviks kanserinin aşı ile önlenebileceğinin
üzerinde durulması ve ön planda sunulması, cinsel yolla bulaşabilecek
bir hastalığa karşı aşılama yapıldığı kavramından daha etkili olabilecektir.
HPV aşılamasının önündeki bir diğer engel de, serviks kanseri ile HPV
infeksiyonu arasındaki ilişkinin toplumda bilinmemesidir. Araştırmalar, kadınların
%80’inin serviks kanserine neyin neden olduğunu bilmediklerini
göstermektedir (Anhang, 2004). Aşılama kampanyaları, bu eğitimin sağlanabilmesi
için bir adım olabilir.
Bunun yanısıra, aşılama kampanyalarında katılım istenen sonuçlara
ulaşılabilmesi için kritik önem taşımaktadır. Toplumun %40’ının aşılandığı
bir programın serviks kanseri olgularının ancak %25’ini önleyebileceği
hesaplanmıştır (Kulasigam, 2003). Yüzde 80 oranında aşılama yapıldığında
bu oran %51’e yükselmektedir (Kulasigam, 2003).
Aşılama ile birlikte Tarama
Aşılanmamış toplumlarda, HPV testi ile birlikte ya da olmadan sitolojik
tarama serviks kanserinin önlenmesi için temel olma özelliğini koruyacaktır.
Aşılanmış toplumlarda, sitolojik tarama ve HPV testinin değişik
kombinasyonları ile çeşitli stratejiler geliştirilebilir. Ancak taramanın öneminin
süreceğine ilişkin düşüncenin topluma aktarılması gereklidir (Monsenego,
2006).
Aşılamanın tarama programları üzerine etkisi
Aşılama programları başlatılsa ve geniş seviyelere ulaşsa bile servikal
kanser tarama programları kesilemez. Bunun birkaç sebebi vardır.
Bunlardan biri, hedef popülasyonun 9-13 yaş arası kızlar olmasıdır. Bir
diğer neden, aşının içeriğinde olmayan diğer HPV tiplerine karşı koruyucu
olmamasıdır. Bölgeye bağlı olmakla birlikte HPV 16 ve 18, tüm servikal
kanserlerin sadece %62-77’sinden sorumludur (Clifford, 2003). Ek
olarak, aşı ile faz 2 ve 3 çalışmalarında HPV16-18’e karşı %100 koruyuculuk
görülmüş olsa da büyük ihtimalle bu koruyuculuk zamanla azalacaktır.
HPV 16-18 ile aşılama ile diğer tiplere karşı çapraz koruma gelişse
de bunun ne kadar süreceği belli değildir.
Aşı sonrası taramanın devam etmesi gerektiğine göre, taramanın nasıl
yapılacağını tekrar değerlendirmek gerekecektir (Franco, 2006,
French, 2007). Şimdiki gibi sık sitolojik tarama, birçok ülkede pahalı ve
yetersiz olacak gibi gözükmektedir. Birçok ülke, primer tarama olarak
HPV DNA testine yönelmek isteyecektir, çünkü servikal sitolojiye göre daha
iyi performans göstermektedir ve HPV testi ile HPV tiplemesinin beraber
kullanımı aşılı kadınlarda uzun dönem korumayı izlemde kolay bir
strateji olacaktır (Franco, 2006). Altyapısı kısıtlı bölgelerde uygulanabilecek
HPV test sistemleri halen geliştirilmekte ve değerlendirilmektedir.
Yakın gelecekte tam doz aşılanan olgularda ASCUS ve SIL oranları
düşeceği için kolposkopiye gönderilen olgular %60 azalacaktır.
ALTS çalışmasının sonuçlarına göre, ASCUS olgularının %55-60’ı ve
LSIL olgularının %90’ı HR-HPV DNA pozitif saptanmaktadır. HPV 16 ve
18’in neden olduğu prekanseröz değişikliklerin aşı ile ortadan kalkacak olması
ile aşı sayesinde daha konservatif yaklaşımlar olanaklı olacaktır.
(ALTS, 2003)
Aşılanmış toplumlarda, SIL prevalansı azalacağından pozitif belirleyici
değerin düşmesi beklenir. Bu da pozitif test durumda maliyeti ve olguların
yaşayacağı anksiyeteyi belirgin olarak artıracaktır.
Aşılama sonrası, sitolojik anomalilerin oranları %10 civarına düşecektir.
Bu da sitolojik değerlendirmenin sensitivitesini %50’den %35 civarına
düşürecektir. HPV’ye özgü değişikliklerin görülmemesi, diğer inflamatuvar
değişikliklere daha fazla önem verilmesine neden olacak ve pozitif
belirleyici değeri düşürecektir.
HPV DNA testinin de pozitif belirleyici değerinde düşme olacaktır. Yine
de bu azalma sitolojiye oranla daha az olacaktır.
Aşı döneminde tarama protokolü olarak, olguların HPV DNA testiyle
taranması, DNA pozitif olan olguların sitolojik izlemi ve gerektiğinde kolposkopi
uygun bir yaklaşım olabilir.
Profilaktik HPV aşıları ile umut verici gelişmeler olmasına karşın, güncel
verilere dayanarak aşı ile ilgili bilgilerimizde eksikler ve bazı sınırlamalar
olduğunu belirtmek gereklidir. Aşı bütün karsinojenik HPV tiplerine karşı
koruma sağlamamaktadır. Aşı varolan HPV infeksiyonlarını iyileştirmemektedir.
HPV’ye karşı koruyuculuğun süresi ve kanserden korunabilmek
için bu koruyuculuğun ne kadar süreyle sürmesi gerektiği bilinmemektedir.
Aşının ve gerektiğinde rapelin maliyeti, primer aşılamanın üç etapta tamamlanıyor
olması aşıdan en fazla yarar görebilecek sosyoekonomik düzeyi
düşük topluluk ve ülkelerde aşının yaygın kullanımını sınırlayacaktır.
Sonuç olarak profilaktik aşılarla ilgili pek çok yanıtlanmamış soru ve
uygulamada karşılaşılması olası pek çok sorun bulunmaktadır. Bunlar
arasında ön planda olanlar; sağlıklı olan kişilerde kullanımın gerekliliği,olguların çok az bir kısmının kanser olma ihtimali olduğu, doğal olarak en
yüksek riskli olan tiplere karşı olmakla birlikte, hangi tiplere karşı aşı geliştirileceğinin
tam netlik kazanmamış olması, sağlanan koruyucu antikor
titresinin kaç yıl devam edeceği ve revaksinasyonun ne zaman yapılacağının
belirsizliği ve aşı geliştirilen tipin yerine ekosistemde başka bir tipin
geçebilme olasılığının varlığı, onkogenez süresinde tipler arası etkileşim
olabileceği olasılığının varlığı (Örneğin, Tip 6 ve Tip 16 arası), ideal aşılama
aralığının belirsizliği, aşıyı erkeklere uygulamanın gerekli olup olmadığı ve özellikle gelişmekte olan ülkelerde maliyet- yarar oranlarının
netleşmemiş olmasıdır.
Haziran 2006 itibarıyla FDA ABD’de adölesan dönemden başlayarak
VLP kuadrivalan HPV aşılarının uygulanmasını onaylamış bulunmaktadır.
Bivalan aşı da Avusturalya’da 10-45 yaşlar arası kullanılmak üzere
Mayıs 2007’de onay almıştır.
2006 Eylül ayında ACOG HPV aşıları ile ilgili önerilerini yayınlamıştır
(ACOG, 2006). Özetle;
• 9-26 yaşları arası aşılama yapılabilir. İlk doz için 11-12 yaşları uygun
görünmektedir.
• Günümüzde aşı öncesi HPV DNA testleri ve serolojik testler önerilmemektedir.
• CIN olgularında aşının yararları sınırlıdır. Aşılama yapıldığında da izleme
devam edilmelidir. Aşılama hastalarda ‘yalancı’ bir korunma hissi
oluşturabilir.
• Aşılama oluşmuş olan servikal sitolojik değişiklikler ve genital siğiller
için tedavi değildir.
• FDA’ya göre HPV aşısının gebelikte kullanımı Kategori B’ye uymaktadır.
İnsanlarda yeterli çalışma bulunmamaktadır. HPV aşısı laktasyonda
güvenle kullanılabilir.
• Araştırılması gereken konular; 1. 26 yaş üzeri kadınlarda aşılama, 2.
erkeklerin aşılanması 3. Rapel uygulamasının gerekliliği ve zamanlamasıdır.
Bunu izleyerek ACS (Amerikan Kanser Derneği) HPV aşısı ile ilgili
önerilerini Ocak 2007’de yayınlamıştır (ACS, 2007). Özetle;
• 11-12 yaşındaki kızlara rutin HPV aşılaması önerilmektedir.
• HPV aşısı en erken 9 yaşında uygulanabilir.
• 13-18 yaşları arasında aşılanmayı kaçırmış ya da tamamlamamış kızlara
da aşılanma önerilmektedir.
• 19-26 yaşları arası kadınların aşılanmasını destekleyecek ya da aşılanmasına
karşı çıkacak yeterli bilimsel veri bulunmamaktadır.
Aşılanma
için ideal koşullarda cinsel birliktelikte bulunmamış olmak gereklidir.
• Günümüzde yeterli veri olmadığından HPV aşısı 26 yaş üzeri kadınlara
ve erkeklere önerilmemektedir.
• Serviks kanserinin taranması aşılanmış ve aşılanmamış populasyonlarda
olduğu gibi sürdürülmelidir.
Burada unutulmaması gereken çok önemli bir husus aşının da herhangi
bir koruma ve tedavi yönteminde olduğu gibi yüzde yüz etkisinin olmadığıdır.
HPV 16-18 aşısı servikal kanser riskini azaltacak ancak elimine
etmeyecektir. CIN 2-3 ve invazif servikal kanser üzerine etkileri ise klinik ve tarama programlarının etkinliğine bağlı olacaktır. Şu andaki koruyucu
aşı yöntemlerinin çapraz etkiler de dahil, bilinen koruyuculuğu
%80’ler civarındadır. Genital sistemde etkili olduğunu bilidiğimiz, 40’a yakın
virusun zamanla 80-100’e çıkabileceğini önceden kimse tahmin edemez.
Aşılama kampanyalarının sonuçları, en erken 20 yıl sonra ortaya çıkacak
gibi görünmektedir. Günümüzde tarama ve takip yöntemlerinin terk
edilmemesi son derece önem kazanmaktadır.
TERAPÖTİK HPV AŞILARI
Virusun çoğalmasını engelleyen terapötik HPV aşıları: Bu aşılara sekonder
profilaktik aşılar da denmektedir. Virusla infekte olmuş kişilerde,
virusun çoğalmasını engellemektedir. Epitel tabakaları içindeki HPV’un
çoğalabilmesi için E1 ve E2 proteinlerinin sentezi gereklidir. İşte, E1 ve
E2 proteinlerini içeren rekombinan yolla elde edilmiş aşılar hücresel bağışıklık
sistemini uyarmakta, buna karşı çalışmaya başlayan bağışıklık
sistemi de gerçekte çoğalmaya çalışan virusların gelişimini durdurmaktadır
(Selvakumar, 1995; Jensen, 1997).
Serviks neoplazisi tedavisi için terapötik HPV aşıları: Virusun etkisiyle
oluşmuş tümörlerde, virus kökenli antijenler bulunur. Serviks karsinomu,
HPV kökenli bir tümör olduğundan, özellikle HPV E6 ve E7 proteinlerini
bol miktarda içerir. İşte bu nedenle, E6 ve E7 proteinlerini içeren rekombinan
aşılar, vücudun bağışıklık sistemini ve sitotoksik lenfositleri harekete
geçirerek antitümör etki gösterir. Bu aşılar insanda, özellikle HIV
infeksiyonu gibi immunosupresif durumdaki hastalarda denenmektedir
(Borysiewicz, 1996).
Her geçen gün daha yeni ve özellikli aşılar üzerinde çalışmalar devam
etmektedir ancak profilaktik aşılarla alınan yol ve başarının terapötik
aşılarla kıyaslanamayacak kadar ileride olduğu kabul edilmesi gereken
bir gerçektir.
Günümüze değin tamamlanmış terapötik aşı çalışmaları tabloda sunulmuştur
(Tablo 12.2).
Yorumlar
Yorum Gönder