Pankreas Kanseri
EPİDEMİYOLOJİ
ABD’de pankreas kanseri insidansı 1970’den beri bir hayli dengede kalmıştır. 2003’te yaklaşık 30,700 yeni olgu (14,900 erkeklerde ve 15,800 kadınlarda) ve 30,000 ölüm beklenmektedir. En yüksek insidans 60-70 yaşlarındaki hastalardadır ve ortalama sağ kalım 4.1 aydır. Gelişmiş ülkelerde insidans Afrikanlı Amerikalılarda beyazlara göre %30-40 daha fazladır. En düşük insidans Hindistan’dadır( 100,000 kişiye 0.7 oran/yıl). Histolojinin %90’ı ekzokrin pankreas duktuslarında ortaya çıkan duktal adenokarsinomdur. Diğerleri intraduktal papiler müsinöz neoplazmalar, müsinöz kistik neoplazmalar, solid psödo-papiler tümörler, asiner hücreli karsinom ve pankreas endokrin tümörlerdir.
ETİYOLOJİ
Yağlanma dışında pankreas kanseriyle ilgili diğer tek kanıtlı faktör sigara tüketimidir. Sigara içenler içmeyenlere göre 1.5 kat daha fazla risk taşıyorlar ve bu risk tüketim sayısı arttıkça artmaktadır. Bu ek risk oranı, 10-15 yıl sigara bırakmadan azalmaz. Diğer risk faktörleri şunlardır: yüksek oranda yağ ve et tüketimi, alkol, kahve, gaz ve petrol ürünleri ve radyasyona maruz kalma, diyabet ile postgastrektomi(nedensiz), papiler duktal hiperplazi ve kronik pankreatit. Yüksek pankreas kanseri insidansıyla ilgili multipl sendromlar şunlardır: Peutz-Jeghers sendromu, Lynch sendromu II, von Hippel-Lamdau sendromu, kalıtsal polipoz olmayan kolon kanseri, ataksi-telenfektazia, kalıtsal pankreatit ve BRCA2 over ve meme kanseri sendromu. Pankreas kanserlerinin % 95’i p16 geni anomalisi ve %50-75’i de p53 anomalisine sahiptir.
KLİNİK BELİRTİLERİ
Erken sendromlar belirsiz ve tanımsızdır. Bunlar anoreksi, kilo kaybı, karında ağrı/rahatsızlık, mide bulantısı, ve kusmadır. Ağrı şiddetli, acı vericidir ve sıklıkla sırtta yayılır. Çoğu hastalarda sarılık bulunur ve sırt veya epigastrik ağrıyla ilişkilidir. Hastaların %25’inde Courvoisier belirtisi (kolesistatonik semptomların yokluğundaki palyatif safra kesesi) yaygındır. Metastatik hastalık gösteren diğer belirti ve semptomlar şunlardır: Gezgin yüzeysel flebitit (Troussea sendromu), sol supraklaviküler lenfadenopati (Virchow nodülü), periumbilikal kitle (Sister Mary Joseph nodülü),
rektum kontrolde palpabıl pelvik tabaka (Blumer tabakası), asitler ve hepatomegali.
EVRELEMENİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Kolaylığı ve yapılabilirliğinden dolayı başlangıç ölçüm ultrason ve bilgisayar tomografisi ile yapılır. Daha fazla evreleme bilgisi verdiğinden spiral veya helikal bilgisayar tomografisi tercih edilir. Endoskopik ültrason küçük lezyonları saptayabilir ve görülen herhangi anormalliğin ince iğne aspirasyonunu sağlar. Endoskopik retrograde kolanjiyopankreatografi (ERCP) çoğu lezyonları görüntüleyebilir(çoğu duktaldir), herhangi şüpheli lezyona biyopsi yapabilir ve stent tıkanmasına yol açabilir ama diğer yöntemlere göre daha yüksek komplikasyon oranına sahiptir. Pozitron emisyon tomografisinin de yararı olabilir ama ilgili çok az çalışma mevcuttur. CA19-9, sialiye Lewis antikoru, pankreas hastalarının %70-90’nında yüksektir, ama düşük spesifitede olduğundan tarama testi olarak kullanışlı değildir. Nükseden veya gelişmiş hastalıkları görüntülemede daha kullanışlıdır.
PROGNOZ
Pankreas kanseri prognozu sıkıntılıdır. Çoğu olgular hastalık ilerlemişken keşfediliyor ve iyileştirme olanağı sınırlıdır. Lenf nodülü metastazları sağ kalımın en önemli belirleyicisidir. Daha büyük tümör boyutları ve az farklılık gösteren tümörler prognozu kötüleştirmektedir.
EVRELEME SINIFLANDIRILMASI
TNM Tanımları
Primer tümör (T)
• TX: Primer tümör belirlenemez
• T0: Herhangi primer tümör bulgusu bulunmuyor
• Tis: İn Situ karsinom
• T1: Pankreasla sınırlı tümör, 2 cm ya da daha küçük boyutta
• T2: Pankreasla sınırlı tümör, 2 cm’den daha büyük boyutta
• T3: Tümör şunlardan herhangi birine doğrudan yayılır: düodenum, safra kanalı, veya peripankreatik dokular
• T4: Tümör şunlardan herhangi birine doğrudan yayılıryayılır:mide, dalak, kolon, veya komşu büyük damarlar
Bölgesel Lenf Nodülleri (N)
• NX: Bölgesel lenf nodülleri belirlenemez
• N0: Herhangi bölgesel lenf nodülü metastazı bulunmuyor
• N1: Bölgesel lenf nodülü metastazı mevcut
Uzak Metastaz (M)
• MX: Uzak metastaz belirlenemez
• M0: Herhangi uzak metastaz bulunmuyor
• M1: Uzak metastaz
Kanser Evre Gruplandırması (American Joint Committee)
Evre 0
• Tis, N0, M0
Evre I
• T1, N0, M0
• T2, N0, M0
Evre II
• T3, N0, M0
Evre III
• T1, N1, M0
• T2, N1, M0
• T3, N1, M0
Evre IVA
• T4, herhangi N, M0
Evre IVB
• Herhangi T, herhangi N, M1
TEDAVİ
Genel
Pankreas adenokarsinomlari için cerrahi rezeksiyon halen tek tedavi yaklaşımıdır ve sadece dikkatlice evrelenen pankreasa sınırlı hastalığı olan Evre I hastalar için uygundur. Total pankreatektomi ve kısmi pankreatikoduodenektomi(Whipple yöntemi) standart yöntemlerdir. İkinci yöntemin bir avantajı şudur ki, rezidüel( arta kalan) pankreas endokrin fonksiyonun yerine getirebiliyor. İyileştirici rezeksiyondan sonraki hasta seçimi ve gelişmiş cerrahi ve operatif ve perioperatif teknikler 5 yıllık sağ kalımları %25 artırmıştır. Rezekte edilemeyen hastalarda cerrahi bypass tıkanma palyasyonu, sarılık, ağrı ve /veya kanama yapabilir. Pankreas başı karsinomlu hastalarda etkili safra dekompresyonunun önemi yadsınamaz. Daha iyi performans statusuna sahip hastalarda cerrahi dekompresyon tercih edilebilir.
Radyoterapi
Potansiyel olarak iyileştirici pankreas rezeksiyonundan sonra yapılan adjuvan eksternal ışın tedavisi lokal nüksetme oranını azaltır ama genel sağ kalımı artırmaz. Tek bir yöntem olarak, radyoterapi lokal olarak gelişmiş pankreas kanseri semptomlarını hafifletebilir ve bazı hastalarda sınırlı ömür uzatması yapabilir. Bu tedavide ortalama sağ kalım zamanı 8-10 aydır. Cerrahi sonrası adjuvan olarak, GITSG çalışması, (5-Fu) artı split süreçli radyasyon tedavinin adjuvansız tedaviye kıyasla ortalama sağ kalımı arttırdığını(11 karşı 21 ay) göstermiştir. Bu çalışmada uzun hasta alım süresi, erken son buluşu, nispeten düşük radyasyon dozu ve az sayıda hasta nedeniyle eleştirilmiştir. Ayrıca, tedavideki hastaların %25’i rezeksiyondan 10 haftadan fazla süre geçmeden cerrahi sonrası tedaviye başlamamıştır. Şu anda, GITSG çalışması sonuçlarına dayanarak çoğu klinikler uygun hastalar (Tablo 1B.13) için adjuvan kemoradyoterapi tedavisi önermektedirler. EORTC destekli ikinci bir çalışma, cerrahi sonrası eşzamanlı 5-FU(sürekli infüzyon ile 25 mg/kg/gün) ve radyoterapi (split süreçli 40 Gy) alımı ya da gözlem yapmak için randomize 114 rezeke pankreas kanseri hastası seçilmiştir. GITSG bulgularının aksine, cerrahi sonrası kemoradyoterapi ortalama sağ kalım veya 2 yıllık sağ kalım oranındaki belirgin artışa (%26’ye karşı %34, p=0.099) neden olmamıştır. Bu çalışmada birkaç sebepten ötürü eleştirilmiştir. Radyasyon split-süreçli tarzda verilmiş, dozaj optimumun altında olmuş, cerrahi sınırın bütünü geniş olarak belirlenememiş ve en önemlisi, hastaların %20’si hiçbir zaman tedavi alamamıştır. Bu çalışmanın adjuvan tedavinin yararına doğru meyil göstermesinden dolayı bazı araştırmacılar bu çalışmayı GITSG çalışma sonuçlarını destekleyici olarak görmüşlerdir.
Kemoterapi
ESPAC-1 çalışması rezeke pankreas kanseri hastalarda 6 aydan sonra cerrahi sonrası lökovorin ile 5-FU alanların adjuvan tedavi almayanlara göre avantajlı olduğunu öne sürmüştür. Bu çalışmadaki metodolojik problemlere rağmen, radyoterapisiz cerrahi sonrası kemoterapi ile ikinci çalışmada da benzer sonuçlar not edilmiştir. Bu çalışmada 61 rezeke pankreas kanseri hastası randomize 6 siklus 5-Fu, doksorubisine yani almış veya FAM(5-flourasil, doksorubisin, mitomisin-C)’a veya gözleme tabi tutulmuştur. Her ne kadar kemoterapi orta süreli sağ kalımda belirgin artışla(11’i karşı 23 ay) bağlantılı olsa da, uzun vadeli sağ kalım 3 yıl (%27’ye karşı %30) ve 5 yıl (%4 karşı %8) için avantaj oluşturmamıştır. Neoadjuvan Kemoradyoterapi Neoadjuvan kemoradoterapi lokalize pankreas kanseri hastalarına herhangi ters etki edecek hastalık veya ölüm olmaksızın güvenli olarak yapılabilir. Ne var ki, cerrahi öncesi tedavi alan hastaların sağ kalımı veya rezeke edilebilirliğinde artma olduğunu herhangi bir çalışma kanıtlanamamıştır. Birleşik tedavinin (cerrahi öncesine karşı cerrahi sonrası) optimal zamanı belirsizdir. İki yaklaşımı karşılaştıran randomize bir çalışma yoktur. Bir çalışmada gemsitabin bazlı kemoradyoterapi rejimlerine bakılmıştır: potansiyel olarak rezeke hastalıklı 86 hasta haftalık gemsitabin (7 dozda 400 mg/m2) artı eşzamanlı radyasyon (2 hafta boyunca 10 parçada 30 Gy) almışlardır. %73’ünde potansiyel iyileştirici rezeksiyon alınmış, 2 hasta patolojik tam yanıt vermiş ve %58’inin cerrahi numunesinde %50’den fazla tümör nekrozu saptanmış ve ortalama sağ kalım 37 ay olmuştur.
İLERİ EVRE HASTALIK
İleri evre pankreas kanserinde, klinik son nokta objektif tümör yanıtı, sağ kalım ve hayat kalitesi olmalıdır. Şu anda, tek ajanlı gemsitabin ileri evre hastalıkda tedavide standarttır.
EPİDEMİYOLOJİ
ABD’de pankreas kanseri insidansı 1970’den beri bir hayli dengede kalmıştır. 2003’te yaklaşık 30,700 yeni olgu (14,900 erkeklerde ve 15,800 kadınlarda) ve 30,000 ölüm beklenmektedir. En yüksek insidans 60-70 yaşlarındaki hastalardadır ve ortalama sağ kalım 4.1 aydır. Gelişmiş ülkelerde insidans Afrikanlı Amerikalılarda beyazlara göre %30-40 daha fazladır. En düşük insidans Hindistan’dadır( 100,000 kişiye 0.7 oran/yıl). Histolojinin %90’ı ekzokrin pankreas duktuslarında ortaya çıkan duktal adenokarsinomdur. Diğerleri intraduktal papiler müsinöz neoplazmalar, müsinöz kistik neoplazmalar, solid psödo-papiler tümörler, asiner hücreli karsinom ve pankreas endokrin tümörlerdir.
ETİYOLOJİ
Yağlanma dışında pankreas kanseriyle ilgili diğer tek kanıtlı faktör sigara tüketimidir. Sigara içenler içmeyenlere göre 1.5 kat daha fazla risk taşıyorlar ve bu risk tüketim sayısı arttıkça artmaktadır. Bu ek risk oranı, 10-15 yıl sigara bırakmadan azalmaz. Diğer risk faktörleri şunlardır: yüksek oranda yağ ve et tüketimi, alkol, kahve, gaz ve petrol ürünleri ve radyasyona maruz kalma, diyabet ile postgastrektomi(nedensiz), papiler duktal hiperplazi ve kronik pankreatit. Yüksek pankreas kanseri insidansıyla ilgili multipl sendromlar şunlardır: Peutz-Jeghers sendromu, Lynch sendromu II, von Hippel-Lamdau sendromu, kalıtsal polipoz olmayan kolon kanseri, ataksi-telenfektazia, kalıtsal pankreatit ve BRCA2 over ve meme kanseri sendromu. Pankreas kanserlerinin % 95’i p16 geni anomalisi ve %50-75’i de p53 anomalisine sahiptir.
KLİNİK BELİRTİLERİ
Erken sendromlar belirsiz ve tanımsızdır. Bunlar anoreksi, kilo kaybı, karında ağrı/rahatsızlık, mide bulantısı, ve kusmadır. Ağrı şiddetli, acı vericidir ve sıklıkla sırtta yayılır. Çoğu hastalarda sarılık bulunur ve sırt veya epigastrik ağrıyla ilişkilidir. Hastaların %25’inde Courvoisier belirtisi (kolesistatonik semptomların yokluğundaki palyatif safra kesesi) yaygındır. Metastatik hastalık gösteren diğer belirti ve semptomlar şunlardır: Gezgin yüzeysel flebitit (Troussea sendromu), sol supraklaviküler lenfadenopati (Virchow nodülü), periumbilikal kitle (Sister Mary Joseph nodülü),
rektum kontrolde palpabıl pelvik tabaka (Blumer tabakası), asitler ve hepatomegali.
EVRELEMENİN DEĞERLENDİRİLMESİ
Kolaylığı ve yapılabilirliğinden dolayı başlangıç ölçüm ultrason ve bilgisayar tomografisi ile yapılır. Daha fazla evreleme bilgisi verdiğinden spiral veya helikal bilgisayar tomografisi tercih edilir. Endoskopik ültrason küçük lezyonları saptayabilir ve görülen herhangi anormalliğin ince iğne aspirasyonunu sağlar. Endoskopik retrograde kolanjiyopankreatografi (ERCP) çoğu lezyonları görüntüleyebilir(çoğu duktaldir), herhangi şüpheli lezyona biyopsi yapabilir ve stent tıkanmasına yol açabilir ama diğer yöntemlere göre daha yüksek komplikasyon oranına sahiptir. Pozitron emisyon tomografisinin de yararı olabilir ama ilgili çok az çalışma mevcuttur. CA19-9, sialiye Lewis antikoru, pankreas hastalarının %70-90’nında yüksektir, ama düşük spesifitede olduğundan tarama testi olarak kullanışlı değildir. Nükseden veya gelişmiş hastalıkları görüntülemede daha kullanışlıdır.
PROGNOZ
Pankreas kanseri prognozu sıkıntılıdır. Çoğu olgular hastalık ilerlemişken keşfediliyor ve iyileştirme olanağı sınırlıdır. Lenf nodülü metastazları sağ kalımın en önemli belirleyicisidir. Daha büyük tümör boyutları ve az farklılık gösteren tümörler prognozu kötüleştirmektedir.
EVRELEME SINIFLANDIRILMASI
TNM Tanımları
Primer tümör (T)
• TX: Primer tümör belirlenemez
• T0: Herhangi primer tümör bulgusu bulunmuyor
• Tis: İn Situ karsinom
• T1: Pankreasla sınırlı tümör, 2 cm ya da daha küçük boyutta
• T2: Pankreasla sınırlı tümör, 2 cm’den daha büyük boyutta
• T3: Tümör şunlardan herhangi birine doğrudan yayılır: düodenum, safra kanalı, veya peripankreatik dokular
• T4: Tümör şunlardan herhangi birine doğrudan yayılıryayılır:mide, dalak, kolon, veya komşu büyük damarlar
Bölgesel Lenf Nodülleri (N)
• NX: Bölgesel lenf nodülleri belirlenemez
• N0: Herhangi bölgesel lenf nodülü metastazı bulunmuyor
• N1: Bölgesel lenf nodülü metastazı mevcut
Uzak Metastaz (M)
• MX: Uzak metastaz belirlenemez
• M0: Herhangi uzak metastaz bulunmuyor
• M1: Uzak metastaz
Kanser Evre Gruplandırması (American Joint Committee)
Evre 0
• Tis, N0, M0
Evre I
• T1, N0, M0
• T2, N0, M0
Evre II
• T3, N0, M0
Evre III
• T1, N1, M0
• T2, N1, M0
• T3, N1, M0
Evre IVA
• T4, herhangi N, M0
Evre IVB
• Herhangi T, herhangi N, M1
TEDAVİ
Genel
Pankreas adenokarsinomlari için cerrahi rezeksiyon halen tek tedavi yaklaşımıdır ve sadece dikkatlice evrelenen pankreasa sınırlı hastalığı olan Evre I hastalar için uygundur. Total pankreatektomi ve kısmi pankreatikoduodenektomi(Whipple yöntemi) standart yöntemlerdir. İkinci yöntemin bir avantajı şudur ki, rezidüel( arta kalan) pankreas endokrin fonksiyonun yerine getirebiliyor. İyileştirici rezeksiyondan sonraki hasta seçimi ve gelişmiş cerrahi ve operatif ve perioperatif teknikler 5 yıllık sağ kalımları %25 artırmıştır. Rezekte edilemeyen hastalarda cerrahi bypass tıkanma palyasyonu, sarılık, ağrı ve /veya kanama yapabilir. Pankreas başı karsinomlu hastalarda etkili safra dekompresyonunun önemi yadsınamaz. Daha iyi performans statusuna sahip hastalarda cerrahi dekompresyon tercih edilebilir.
Radyoterapi
Potansiyel olarak iyileştirici pankreas rezeksiyonundan sonra yapılan adjuvan eksternal ışın tedavisi lokal nüksetme oranını azaltır ama genel sağ kalımı artırmaz. Tek bir yöntem olarak, radyoterapi lokal olarak gelişmiş pankreas kanseri semptomlarını hafifletebilir ve bazı hastalarda sınırlı ömür uzatması yapabilir. Bu tedavide ortalama sağ kalım zamanı 8-10 aydır. Cerrahi sonrası adjuvan olarak, GITSG çalışması, (5-Fu) artı split süreçli radyasyon tedavinin adjuvansız tedaviye kıyasla ortalama sağ kalımı arttırdığını(11 karşı 21 ay) göstermiştir. Bu çalışmada uzun hasta alım süresi, erken son buluşu, nispeten düşük radyasyon dozu ve az sayıda hasta nedeniyle eleştirilmiştir. Ayrıca, tedavideki hastaların %25’i rezeksiyondan 10 haftadan fazla süre geçmeden cerrahi sonrası tedaviye başlamamıştır. Şu anda, GITSG çalışması sonuçlarına dayanarak çoğu klinikler uygun hastalar (Tablo 1B.13) için adjuvan kemoradyoterapi tedavisi önermektedirler. EORTC destekli ikinci bir çalışma, cerrahi sonrası eşzamanlı 5-FU(sürekli infüzyon ile 25 mg/kg/gün) ve radyoterapi (split süreçli 40 Gy) alımı ya da gözlem yapmak için randomize 114 rezeke pankreas kanseri hastası seçilmiştir. GITSG bulgularının aksine, cerrahi sonrası kemoradyoterapi ortalama sağ kalım veya 2 yıllık sağ kalım oranındaki belirgin artışa (%26’ye karşı %34, p=0.099) neden olmamıştır. Bu çalışmada birkaç sebepten ötürü eleştirilmiştir. Radyasyon split-süreçli tarzda verilmiş, dozaj optimumun altında olmuş, cerrahi sınırın bütünü geniş olarak belirlenememiş ve en önemlisi, hastaların %20’si hiçbir zaman tedavi alamamıştır. Bu çalışmanın adjuvan tedavinin yararına doğru meyil göstermesinden dolayı bazı araştırmacılar bu çalışmayı GITSG çalışma sonuçlarını destekleyici olarak görmüşlerdir.
Kemoterapi
ESPAC-1 çalışması rezeke pankreas kanseri hastalarda 6 aydan sonra cerrahi sonrası lökovorin ile 5-FU alanların adjuvan tedavi almayanlara göre avantajlı olduğunu öne sürmüştür. Bu çalışmadaki metodolojik problemlere rağmen, radyoterapisiz cerrahi sonrası kemoterapi ile ikinci çalışmada da benzer sonuçlar not edilmiştir. Bu çalışmada 61 rezeke pankreas kanseri hastası randomize 6 siklus 5-Fu, doksorubisine yani almış veya FAM(5-flourasil, doksorubisin, mitomisin-C)’a veya gözleme tabi tutulmuştur. Her ne kadar kemoterapi orta süreli sağ kalımda belirgin artışla(11’i karşı 23 ay) bağlantılı olsa da, uzun vadeli sağ kalım 3 yıl (%27’ye karşı %30) ve 5 yıl (%4 karşı %8) için avantaj oluşturmamıştır. Neoadjuvan Kemoradyoterapi Neoadjuvan kemoradoterapi lokalize pankreas kanseri hastalarına herhangi ters etki edecek hastalık veya ölüm olmaksızın güvenli olarak yapılabilir. Ne var ki, cerrahi öncesi tedavi alan hastaların sağ kalımı veya rezeke edilebilirliğinde artma olduğunu herhangi bir çalışma kanıtlanamamıştır. Birleşik tedavinin (cerrahi öncesine karşı cerrahi sonrası) optimal zamanı belirsizdir. İki yaklaşımı karşılaştıran randomize bir çalışma yoktur. Bir çalışmada gemsitabin bazlı kemoradyoterapi rejimlerine bakılmıştır: potansiyel olarak rezeke hastalıklı 86 hasta haftalık gemsitabin (7 dozda 400 mg/m2) artı eşzamanlı radyasyon (2 hafta boyunca 10 parçada 30 Gy) almışlardır. %73’ünde potansiyel iyileştirici rezeksiyon alınmış, 2 hasta patolojik tam yanıt vermiş ve %58’inin cerrahi numunesinde %50’den fazla tümör nekrozu saptanmış ve ortalama sağ kalım 37 ay olmuştur.
İLERİ EVRE HASTALIK
İleri evre pankreas kanserinde, klinik son nokta objektif tümör yanıtı, sağ kalım ve hayat kalitesi olmalıdır. Şu anda, tek ajanlı gemsitabin ileri evre hastalıkda tedavide standarttır.
Yorumlar
Yorum Gönder