1BÖBREK FİZYOLOJİSİNE GENEL BAKIŞ
Bu bölümde, sodyum ve su geri emilimi ile birlikte böbreğin tubuler fonksiyonları tartışılacak ve ayrıca GFR’nin düzenlenmesi ve klinik olarak tahmini hakkında bilgiler verilecektir.
Böbreğin iki ana fonksiyonu vardır:
Organizmanın ve hücrelerin fonksiyonlarını tam olarak yerine getirebilmesi için hücre dışı ortamın sabit bir şekilde devamlılığını sağlar. Bu olay bir yandan üre, kreatinin ve ürik asid gibi kullanılmayan son ürünlerin vücuttan atılımı ile gerçekleştirilirken, diğer yandan diyetle alınan su ve elektrolitlerin hassas dengesini içermektedir. “Denge” veya “sabit durum” prensibi böbreğin fonksiyonlarını anlamada çok önemlidir. Denge kavramı, vücuda alınan maddelerle vücut tarafından yapılan maddelerin toplamının vücut tarafından atılan maddelere eşit olmasıdır.
Ekskresyon = Alım + Endojen yapım
Daha sonra bahsedileceği üzere, böbrekler, içinde bulunulan duruma göre farklılık gösteren tubuler sekresyon ve reabsorpsiyon mekanizmalarını kullanarak su, sodyum, potasyum ve hidrojen gibi solütlerin atılımını ayarlayabilmektedirler. Örneğin, eğer sodyum alımı artacak olursa, su ve diğer elektrolitlerin atılımı etkilenmeksizin alınan fazla sodyum miktarı vücuttan atılabilir.Böbreğin ikinci esas görevi ise; tüm vücutta ve böbreklerde mevcut olan hemodinaminin korunmasını sağlamak üzere “renin, anjiyotensin II ve prostaglandinler”, eritrosit yapımı için gerekli olan “eritropoetin” ve mineral metabolizması için gerekli olan “D vitamininin aktif maddesi olan kalsitriol” gibi çeşitli hormanların yapımını sağlamaktır. Bunun dışında böbreklerin peptit hormon katabolizması ve uzun süreli açlık durumunda glukoz yapımı (glukoneogenez) gibi çeşitli fonksiyonları da olduğu bilinmektedir. Filtrasyon ve Ekskresyon Arasındaki İlişki Normal glomerüler filtrasyon hızı (GFR) kadınlarda 130-145 L/gün (90- 100 ml/dak), erkeklerde ise 165-180 L/gün (115-125 ml/dak) arasındadır. Bu miktar hacim olarak hücre dışı sıvının 10 katı, plazmanın ise 60 katına tekabül eder. Sonuç olarak, hayatın devamı için filtre edilen su ve solütlerin tamamına yakınının tübüler reabsorpsiyonla vücuda geri kazandırılması gerekmektedir. Hücre dışı sıvının ve plazmanın devamlılığı için böbrekten aşırı sodyum kaybının önlenmesi gerekmektedir (Bölüm 2’ye bakınız). Şekil 1.1’de nefronun yapısı, Tablo 1.1’de ise nefronun değişik segmentlerinde filtre edilen sodyumun reabsorpsiyon yüzdeleri ve bu bölgelerde etkili olan nörohümoral faktörler gösterilmektedir. Filtre edilen sodyumun büyük bir bölümü proksimal tubulus ve Henle kulpundan geri emilmektedir. Bununla birlikte, günden güne değişen olaylar sonucunda idrarın esas yapısını kollektör tubuluslar belirlemektedir. Solüt yük atılımı için olan bu düzenleyici mekanizma oldukça etkindir. Örneğin, GFR’si 180 L/gün olan ve plazma sodyum konsantrasyonu 140 mEq/L olan bir kimsede filtre edilen günlük sodyum yükü 25,200 mEq’dır. Normal diyetle alınan sodyumun 80-250 mEq/gün olduğunu varsayarsak dengenin sağlanabilmesi için filtre edilen sodyumun %99’undan fazlasının geri emilmesi gerekmektedir. Daha da önemlisi, eğer kişi günlük sodyum alımını 25 mEq artırırsa, böbrekler tarafından sodyum reabsorpsiyon hızının %0.1’inden daha az bir oranda azalacak şekilde düzeltme yapılması gerekmektedir (25 ÷ 25,200 = %0.1).Bundan sonraki kısım değişik nefron segmentlerinde sodyumun reabsorpsiyon mekanizmalarını içermektedir. İlerleyen bölümlerde ise böbreğin su, hidrojen, potasyum, kalsiyum ve fosfor üzerindeki etkileri tartışılacaktır.
Transtubuler Sodyum Reabsorpsiyonunun Genel Mekanizmaları
Filtre edilen sodyumun tubuler lümenden peritubuler kapiller içerisine reabsorbe edilmesi iki basamakta gerçekleştirilmektedir. Birinci basamakta sodyum lümenden hücre içine apikal (luminal) membran aracılığı ile alınmakta, ikinci basamakta ise hücre içinden interstisyel alana ve
peritubuler kapillere sodyum geçişi bazolateral (peritubuler) membran aracılığı ile gerçekleşmektedir. Diğer yüklü partiküllerde olduğu gibi, sodyum da hücre membranlarının çift lipid tabakasını kolaylıkla geçemez. Bu nedenle sodyumun hücreler arası transportu için iyon kanallarına veya özel taşıyıcılara ihtiyacı vardır. Örneğin, sodyumun hücre dışına aktif transportu bazolateral membranda bulunan ve hücre dışına üç sodyum iyonu çıkarıp hücre içine iki potasyum iyonu sokan Na+-K+-ATPaz pompası tarafından gerçekleştirilmektedir. Şekil 1.2’de hücreler arası sodyum transportu gösterilmektedir. Sodyum hücre içine glukoz gibi diğer solütleri de eş zamanlı taşıyabilen transsellüler sodyum taşıyıcıları veya özel sodyum kanalları aracılığı ile taşınabilmektedir. Sodyumun Na+-K+-ATPaz pompası sayesinde hücre dışına çıkarılmasının iki önemli etkisi daha bulunmaktadır. Bunlardan ilki hücre içi sodyum konsantrasyonunu 10-30 mEq/L arasında tutarak ekstrasellüler sıvı ve glomerüler filtrattaki sodyum konsantrasyonu olan 140 mEq/L’nin altında olmasını sağlamaktır. İkincisi ise, katyonların hücre dışına çıkarılması sayesinde hücre içi negatif bir elektriksel potansiyel oluşturur. Bu durum pompanın 3:2 oranında taşıma özelliğinin bulunması ve bazolateral membranda yer alan selektif potasyum kanalları aracılığıyla potasyumun hücre dışına difüzyonu ile ilişkilidir. Hücre içi sodyum konsantrasyonunun hücre dışına göre düşük olması ve hücre içinde mevcut olan negatif potansiyelin ortak sonucu olarak sodyumun apikal membrandan hücre içine girmesi için uygun elektrokimyasal gradyent oluşturulur. Bu gradyent o kadar güçlüdür ki, diğer maddelerin (glukoz gibi) geri emilimi ve sekresyonu enerji gerektiren bağımsız bir mekanizmadan ziyade sodyuma eşlik ederek (burada sodyum-glukoz kotransportu gibi) gerçekleşir. Sıkı Bağlantı Bölgeleri ve Membran Polaritesi Transepitelyal taşıyıcı sistemin normal fonksiyonu için taşıyıcı proteinler membranın her iki kısmında düzenli yerleşime sahip olmalıdır (membran polaritesi). Sodyumun hücre içine girişi apikal membranda olurken hücre dışına çıkışı için gerekli olan Na+-K+-ATPaz pompası ise bazolateral membranda bulunmalıdır. Doğru lokalizasyonun nasıl oluştuğu tam olarak anlaşılamamıştır. Fakat normal membran polaritesinin devamlılığında hücreler arası sıkı bağlantılarının önemi büyüktür. Sıkı bağlantılar hücreler arası kapı görevi görerek taşıyıcıların ve kanal proteinlerinin lateral hareketlerini engellemektedirler. Sıkı bağlantı bölgeleri ayrıca içlerinde barındırdıkları “klaudin” denilen membran proteinleri sayesinde su ve solütlerin de parasellüler yollarla geçişi önlemektedir. Su ve solütlerin parasellüler yollarla hareketi (sızdırma) epitel hücreleri arasında anlamlı olarak değişiklikler göstermektedir. Bu değişiklik farklı epitel hücreleri tarafından yapılan klaudin tipine bağlıdır. Örneğin, çıkan kalın koldaki hücreler tarafından yapılan ve “parasellin 1” olarak ifade edilen klaudin molekülünde mutasyon meydana gelmesi idrarla magnezyum kaybına ve “familyal hipomagnezemi” adlı hastalığa neden olmaktadır. Segmental Sodyum Reabsorpsiyonu Sodyum reabsorpsiyonu nefronun ana segmentleri (Şekil 1.1) tarafından Şekil 1.2’de gösterildiği gibi gerçekleşmektedir. Bununla birlikte her segmentte hücre içine sodyum geçişini sağlayan ve apikal membranda bulunan sodyum kanal ve taşıyıcıları farklılıklar gösterir (Şekil 1.2-1.5). Bu farklı mekanizmaları değerlendirerek her segmentin fonksiyonunu anlamak mümkün olmaktadır. Bunun bir diğer yararı ise hipertansiyonda ve ödemli durumlarda tubuler sodyum reabsorbsiyonunu engellemek amacıyla kullanılan diüretiklerin klinik önemini ortaya çıkarmasıdır (Bölüm 4’e bakınız). Segmental sodyum transportunu düzenleyen fizyolojik faktörler Tablo 1.1’de liste halinde sunulmuştur. Bu faktörlerin sodyum dengesini nasıl etkiledikleri ise Bölüm 2’de tartışılacaktır.
Proksimal Tubulus
Proksimal tubulusun iki ana geri emilim fonksiyonu vardır: Bunlardan ilki filtre edilen sodyum ve suyun %50-55’inin geri emilimi, ikincisi ise filtre edilen glukoz, fosfat, amino asitler ve diğer organik solütlerin hemen hemen tamamının sodyumla ilişkili olarak reabsorbe edilmesidir. Filtre edilen sodyum proksimal tubulus hücresine aynı zamanda birçok molekülün de geçişini sağlayan çeşitli taşıyıcılar sayesinde girer. Bunlar arasında özel sodyum-glukoz, sodyum-fosfat, sodyum-sitrat ve çeşitli sodyum-amino asit kotransportları yer almaktadır. Birlikte taşınan molekülün taşıyıcı proteine bağlanması bu proteinin yapısında değişikliğe neden olarak sodyumun hücreler arası geçişine olanak sağlayan kapının açılmasına neden olmaktadır. Yukarıda anlatılan taşıyıcılar ile gerçekleşen geri emilim bir çeşit “ikincil aktif transport”tur. Her ne kadar bu kotransportun kendisi pasif bir olay olsa da daha önce bahsedilen ve uygun elektrokimyasal gradyent oluşturarak sodyumun pasif difüzyonuna olanak sağlayan Na+-K+- ATPaz pompası bu işlevini enerji kullanarak yaptığı için bu olaya “ikincil aktif transport” denilmiştir. Kantitatif olarak bakıldığında, sodyum-hidrojen değişimi en önemli olaydır. Burada sodyum geri emilmekte, hidrojen ise lümene sekrete edilmektedir. Lümene atılan hidrojen iyonlarının büyük çoğunluğu filtre edilen bikarbonat iyonları ile birleşerek proksimal tubulusta bikarbonatın yaklaşık %90’nının geri emiline neden olmaktadır (asit-baz dengesinin sağlanmasında böbreğin rolünün detaylı olarak anlatıldığı Bölüm 5’e bakınız). Lümenin başlangıcında solütlerin büyük kısmının geri emilimi tubuler sıvının ozmolalitesini düşürmekte ve bu olay ozmotik gradyent oluşturarak
aynı miktarda suyun geri emilimine olanak sağlamaktadır. “Akuaporin” adı verilen transmembran su kanallarının apikal ve bazolateral membranlarda bulunması bu membranların suya olan geçirgenliğin yüksek olmasının nedenini ve ozmotik su transportunu açıklamaktadır.
Ayrıca su transportu proksimal tubulus hücreleri arasındaki sızdırma özelliği bulunan sıkı bağlantılar aracılığı ile de gerçekleşmektedir. Bu segmentin epitelyal geçirgenliğinin olması nedeniyle konsantrasyon ve ozmotik gradyent devam ettirilememektedir. Sonuç olarak, proksimal tubulusu terkeden sıvının sodyum konsantrasyonu ve ozmolalitesi plazma ile aynıdır. Bu olay sodyum ile birlikte emilen üre, potasyum ve kalsiyum gibi solütler için de geçerlidir. Sodyum tarafından tetiklenen su emilimi sonrası bu solütlerin tubulus içi konsantrasyonları artmakta ve sonuçta pasif emilim gerçekleşmektedir.
Böbrek Fizyolojisine Genel Bakış 7
Karşılaştırmak gerekirse, daha distal segmentlerde bulunan sıkı bağlantılar proksimal tubulusa oranla daha az geçirgendirler. Sonuç olarak, konsantrasyon ve osmotik gradyent sodyum için 50:1 (hacim azalması ile birlikte idrar sodyum konsantrasyonu <3 style="font-weight: bold;">Henle Kulpu
Filtre edilen sodyum ve klorürün %35-40’ı Henle kulpunun çıkan kolundan geri emilmektedir. Proksimal tubulusta bulunan akuaporin isimli su kanalları çıkan kolda bulunmadığından Henle kulpunun bu kısmı suya geçirgen değildir. Böylece sodyum geri emilimi suya oranla daha fazla gerçekleşmiş olur. Su ve sodyum hareketlerinin bu farklılığı “zıt akımlar mekanizması”nın önemli bir kısmını oluşturur. Çıkan kalın kolda gerçekleşen aktif sodyum klorür emilimi Şekil 1.3’te detaylı olarak gösterilmiştir. Filtre edilen sodyum ve klorür apikal membranda bulunan elektronötral Na+-K+-2Cl- kotransportu ile hücre içine girer. Na+-K+-2Cl- kotransportu için gerekli enerji, hücre içine doğru olan sodyum gradyenti tarafından sağlanır. Bununla birlikte lümende ve hücre dışı sıvıda bulunan potasyum konsantrasyonu sodyum ve klorüre göre oldukça düşüktür. Bu nedenle sodyum klorür emiliminin devam edebilmesi için hücre içine giren potasyumun yine apikal membranda bulunan özel potasyum kanalları vasıtası ile lümene geri pompalanması gerekmektedir. Potasyumun bu hareketi lümeni elektropozitif hale getirir. Klorür iyonları hücreyi bazolateral membranda bulunan özel kanallar sayesinde terk eder. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası sodyum ve potasyum için yüksek afinite gösterirken, klorürün hücre içine
girişi bu geçiş için hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur. “Loop” diüretikleri (furosemid) sodyum klorür reabsorpsiyonunu taşıyıcı proteinin klor bölgesi ile yarışmak suretiyle inhibe eder. Lümenin pozitifliği sodyum, kalsiyum, magnezyum gibi katyonların hücreler arası sıkı bağlantı bölgelerinden pasif geri emilimi için uygun ortamı hazırlar. Bu nedenle kortekste bulunan çıkan kalın kol magnezyum geri emiliminin olduğu esas nefron segmentidir. “Loop” diüretikleri ç›kan kal›n kolda sodyum klorür geri emilimini Na+-K+- 2Cl- kotransport proteininin klorür bölgesi ile yar›flflmak suretiyle inhibe eder. Bu segmentte kalsiyum geri emilimini etkileyen olay nedir?
8 Böbrek Fizyopatolojisi: Temel BilgilerHenle Kulpu
Filtre edilen sodyum ve klorürün %35-40’ı Henle kulpunun çıkan kolundan geri emilmektedir. Proksimal tubulusta bulunan akuaporin isimli su kanalları çıkan kolda bulunmadığından Henle kulpunun bu kısmı suya geçirgen değildir. Böylece sodyum geri emilimi suya oranla daha fazla gerçekleşmiş olur. Su ve sodyum hareketlerinin bu farklılığı “zıt akımlar mekanizması”nın önemli bir kısmını oluşturur. Çıkan kalın kolda gerçekleşen aktif sodyum klorür emilimi Şekil 1.3’te detaylı olarak gösterilmiştir. Filtre edilen sodyum ve klorür apikal membranda bulunan elektronötral Na+-K+-2Cl- kotransportu ile hücre içine girer. Na+-K+-2Cl- kotransportu için gerekli enerji, hücre içine doğru olan sodyum gradyenti tarafından sağlanır. Bununla birlikte lümende ve hücre dışı sıvıda bulunan potasyum konsantrasyonu sodyum ve klorüre göre oldukça düşüktür. Bu nedenle sodyum klorür emiliminin devam edebilmesi için hücre içine giren potasyumun yine apikal membranda bulunan özel potasyum kanalları vasıtası ile lümene geri pompalanması gerekmektedir. Potasyumun bu hareketi lümeni elektropozitif hale getirir. Klorür iyonları hücreyi bazolateral membranda bulunan özel kanallar sayesinde terk eder. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası sodyum ve potasyum için yüksek afinite gösterirken, klorürün hücre içine
girişi bu geçiş için hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur. “Loop” diüretikleri (furosemid) sodyum klorür reabsorpsiyonunu taşıyıcı proteinin klor bölgesi ile yarışmak suretiyle inhibe eder. Lümenin pozitifliği sodyum, kalsiyum, magnezyum gibi katyonların hücreler arası sıkı bağlantı bölgelerinden pasif geri emilimi için uygun ortamı hazırlar. Bu nedenle kortekste bulunan çıkan kalın kol magnezyum geri emiliminin olduğu esas nefron segmentidir.Henle kulpunda gerçekleşen emilimin proksimal tubulustakinden oldukça farklı olduğuna dikkat etmek gerekir. Filtre edilen glukoz ve amino asitlerin büyük çoğunluğu daha önce proksimal tubulustan geri emildiği için bu bölgedeki sodyum geri emilimi organik solütlerden bağımsız olarak gerçekleşmektedir. Buna ek olarak, sodyumun bu bölgede susuz geri emilimi çıkan kalın kolun sonunda tubuler sıvının sodyum konsantrasyonunu giderek 50-75 mEq/L’ye kadar düşürmektedir (oysa filtre edilen sıvının sodyum konsantrasyonu 140 mEq/L’dir).
Distal Tubulus
Distal tubulusta, filtre edilen sodyum klorürün %5-8’i esas olarak Na+- Cl- kotransport pompası ile geri emilir (Şekil 1.4). Bu sodyum klorür geri emilimi tubuler sıvı sodyum konsantrasyonunu yaklaşık olarak 40mEq/L’ye düşürür, çünkü Henle’nin çıkan kolunda olduğu gibi distal
tubulus da suya karşı geçirgen değildir. Hormonal etkiden bağımsız olarak, klorür konsantrasyonunun azalması Henle kulpu ve distal tubulusta sodyum klorür geri emilimini kısıtlamaktadır. Lümende klorür konsantrasyonunun azalmasının transportu kısıtlayıcı iki etkisi vardır:Na+-K+-2Cl- ve Na+-Cl- kotransport aktivitesi lümendeki klorür konsantrasyonu tarafından belirlenir. Böylece, klorür konsantrasyonunun azalması sodyum klorür emilimini de azaltacaktır. Her ne kadar transport olayında enerji sağlanması hücre içi sodyum gradyentine bağlı ise de solütlerin hücre içine girebilmeleri için klorür iyonunun taşıyıcı proteine bağlanması ve bu proteinde yapısal değişikliğin oluşması gerekmektedir. Peritubuler interstisyel alandaki sodyum klorür konsantrasyonu plazmadakine yakındır. Bu nedenle, lümen içinde giderek azalan
sodyum klorür konsantrasyonu gradyent farkına yol açarak hücreler arası sıkı bağlantılar yolu ile sodyum klorürün tubulus lümenine geri kaçabilmesine olanak sağlamaktadır. Hücre içine giren sodyum ile lümene geri kaçan sodyum oranları eşitlendiğinde reabsorpsiyon olayı sonlanmaktadır. Sonuç olarak, Henle kulpunda ve distal tubulusta gerçekleşen geri emilim olayı “akıma bağımlıdır”. Örneğin, diüretik kullanımına bağlı olarak distal tubulusa fazla miktarda sıvı ulaşırsa, herhangi bir engelle karşılaşılmadan daha fazla sodyum klorür geri emilimi gerçekleşir.
“Loop” diüretiklerinin daha fazla sodyum kaybına neden olması bu son manevra ile engellenmektedir.
Kalsiyum Transportu
Distal tubulus ve komşu segmentler, parathormon ve D vitamininin aktif metaboliti olan kalsitriol (1,25 dihidroksivitamin D) varlığında idrarla kalsiyum atılımının aktif olarak düzenlendiği nefron kısımlarıdır. Şekil 1.4’te distal kalsiyum emilimi şematik olarak gösterilmiştir. Uygun elektrokimyasal gradyent varlığında kalsiyum apikal membranda bulunan
“kalsiyum kanalları” ve “vitamin D’ye bağımlı kalsiyum bağlayıcı proteinler” aracılığı ile hücre içine alınır. Kalsiyum konsantrasyonunun hücre içinde düşük oluşu ve intrasellüler elektronegativite kalsiyum geri emilimine uygun ortamı hazırlamaktadır. Kalsiyum hücre içinde “kalsitriole bağımlı kalsiyum bağlayıcı protein” ile bağlı halde bulunabilmektedir. Bazolateral membrandan kalsiyumun hücre dışına çıkarılması esas olarak 3Na+-1Ca2+ değişimi yapan ve hücre içi sodyum gradyentini koruyan protein ile sağlanmaktadır (sodyumun hücre içine girişi lüminal membran için uygun olduğu gibi bazolateral membran için de uygundur). Bazı kalsiyum iyonları bazolateral membranda bulunan Ca2+-ATPaz sayesinde hücreyi terk eder.
Toplayıcı Tubuluslar
Toplayıcı tubuluslar çok çeşitli hücre tiplerinden oluşmaktadır. Kortikal toplayıcı tubulusta bulunan “esas hücreler” ve iç medüller toplayıcı kanalda bulunan hücreler sodyum ve suyun geri emiliminde, potasyumun ise atılımında önemli rol oynamaktadırlar. Buna karşılık, kortekste yer
alan “ara hücreler” ve dış medullada yer alan hücreler öncelikli olarak asit-baz dengesinin düzenlenmesinde görev alırlar (Bölüm 5’e bakınız). Toplayıcı tubulusta sodyum girişi, apikal membranda bulunan selektif sodyum kanalları sayesinde olmaktadır (Şekil 1.5). Sodyumun bu hareketi elektrojeniktir ve bu sayede lümen içinde negatif gradyent oluştuoluşturularak hücreler arasından klorürün geri emilimi sağlanırken, lümen içine de özelleşmiş potasyum kanalları ile potasyum atılımı gerçekleştirilir. Açık sodyum kanalı sayısı hormonların etkisi altındadır; bu hormonlar aldosteron ve atriyal natriüretik peptid (ANP)’dir. Aldosteron, en üst düzeyde uyarıldığında, hücre başına düşen açık sodyum kanalı sayısını 100’den düşük bir değerden yaklaşık 3000’in üzerine çıkarır; bu sadece, sodyum geri emilimini artırır. Hacim eksikliği olduğu zaman, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemi uyarılmakta ve toplayıcı tubulustaki geri emilim sayesinde idrar sodyum konsantrasyonu 1 mEq/L’nin altına inebilmektedir. ANP ise esas etkisini iç medüller bölgedeki açık sodyum kanal sayısını azaltarak göstermektedir (Bu iki zıt etkili hormon olan aldosteron ve ANP’nin sodyum dengesi üzerine etkileri Bölüm 2’de ele alınacaktır).
Aldosteron tarafından tetiklenen hücre içi sodyum girişi aynı zamanda hücre dışına potasyum çıkışını da uyarmaktadır. İki faktör bu olaya yardımcı olur: Bunlardan ilki giderek artan luminal elektronegativite, diğeri ise bazolateral membranda yer alan ve hücre içi potasyum düzeyini artıran Na+-K+- ATPaz pompasıdır (Şekil 1.5).Su Transportu Normal şartlar altında toplayıcı tubuluslar, apikal membranda seyrek akuaporin bulunduğu için, suya karşı geçirgen değildir. Bununla birlikte bu olay antidiüretik hormonun (ADH) kontrolü altındadır. ADH salınımı arttığı zaman bazolateral membranda bulunan V2 vazopressin reseptörlerine ADH’nın bağlanması ile bir olaylar zinciri başar. Bunu takiben G proteinlerinden Gs tarafından adenilil siklaz aktivasyonu ve akuaporin 2’yi içeren sitozolik veziküllerin apikal membrana girmesi gerçekleşir. Emilen suyun dolaşıma katılması ise bazolateral membranda düzenli olarak eksprese olan “akuaporin 3 ve “akuaporin 4” isimli su kanalları sayesinde olmaktadır (Şekil 1.5).
Zıt Akımlar Mekanizması
Her ne kadar glomerüler filtrat plazma ile aynı ozmolaliteye sahipse de, gün içerisinde su alımı çok değişken olduğu için izoozmotik idrar yapılması pek tercih edilmemektedir. Örneğin, aşırı su alımı sonrasında, solütten daha fazla olan su, dilüe idrar olarak, plazmaya göre hipoozmotik bir şekilde atılmalıdır. Diğer yandan su alımının kısıtlandığı durumlarda, su vücutta tutulmalıdır ve hiperozmotik veya konsantre idrar atılmalıdır.Dilüe veya konsantre idrar yapımı Henle kulpunun, kortikal ve medüller toplayıcı tubulusların ve bu segmentlerin kan akımlarının dahil
olduğu “zıt akımlar mekanizması” tarafından düzenlenmektedir. Bu mekanizmaların detayları her ne kadar bu bölümün konusu dışında ise de, olayın ana hatlarından bahsetmek yerinde olacaktır. ADH’nın su dengesi üzerine etkisi Bölüm 2’de anlatılacaktır. Plazmaya oranla insanlarda idrar ozmolalitesi 1000-1200 mOsm/kg kadar yüksek olabilmektedir. Konsantre idrar yapımı hipertonik olan medüller interstisyumun hipertonisitesinin korunması ile yakından ilişkilidir. Medüller interstisyumun ozmolalitesi ise 1200 mOsm/kg’a kadar çıkabilmektedir. Henle kulpunun kıvrımlı yapısı ve bu yapıyı çevreleyen özelleşmiş “vasa rekta” ismi verilen mikrosirkülasyonun bulunması hipertonik medüller interstisyumun devamlılığı için gereklidir (Şekil 1.6). Zıt akım denildiğinde Henle kulpunun inen ve çıkan kollarında idrar akımının zıt yönde olması anlaşılmaktadır. Çoğaltıcı zıt akımı oluşturan faktörler her iki kolda su geçirgenliklerinin ve solüt transport özelliklerinin farklılığıdır. İnen kol suya geçirgen olup iyonlara karşı geçirgen değildir. Buna karşılık çıkan kolun (hem kalın, hem de ince kısmı) suya geçirgen olmayıp sadece iyonlara karşı geçirgendir. Zıt akımın oluşturulmasında aktif rol oynayan tek basamak, çıkan kalın kolda Na+-K+-2Cl- pompası sayesinde sodyum klorürün geri emilmesi olayıdır. Buna karşılık, inen kol ve çıkan ince kolda sadece pasif solüt transportu olmaktadır. Olayı basitleştirmek gerekirse, hem ince, hem de kalın çıkan kolun fonksiyonları homojendir. Zıt akım oluşumunda Henle kulpunun uzunluğu da önem arz etmektedir. Böylelikle, iç medullaya kadar uzanan nefronlar yüksek bir ozmolar gradyent oluşturmada daha büyük öneme sahiptirler. Olay sodyum klorürün tubuler alandan interstisyuma aktif olarak geri emilimi ile başlamaktadır. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası 200 mOsm/kg’lik sodyum gradyentini sağlayabilir. Böylece interstisyum hiperosmolar hale gelerek Henle’nin inen kulpunda dışarıya doğru su difüzyonu sağlanmış olunur. Bu olay idrarı inen kolda konsantre hale getirir ve suyun geri emilimi sayesinde interstisyel osmolaliteyi düşürür. Bununla birlikte, çıkan koldan sodyum klorür geri emilimi devam ettiği için 200 mOsm/kg’lık gradyent korunmuş olunur ve idrar inen koldan aşağıya doğru aktıkça daha da konsantre hale gelir. Bu olay Şekil 1.6’da özetlenmiştir. İnterstisyel osmotik gradyentin oluşturulması ile konsantre idrar yapımı arasındaki ilişkiden daha önce bahsedilmişti. Medullaya doğru inen toplayıcı tubulus Henle kulpuna paralel bir seyir gösterir (Şekil 1.6). Sonuçta, zıt akım mekanizması tarafından oluşturulan ve korteksten medullaya indikçe giderek artan ozmolalite gradyenti toplayıcı tubulus ile denge halindedir. Diğer nefron segmentlerinden farklı olarak toplayıcı tubulus ADH’ya aşırı düzeyde hassastır; ADH varlığında suyun geri emilimine izin verirken, ADH yokluğunda suya karşı geçirgen değildir. ADH V2 reseptörü üzerinden Gαs ve adenilil siklazı uyarır ve akuaporin 2 molekülünün veziküler formda apikal membran ile birleşmesini sağlar (Şekil 1.5). ADH varlığında toplayıcı tubulustaki idrarın konsantrasyonu Henle kulpunun alt kısmında bulunan papillanın interstisyum bölgesindeki konsantrasyonuna ulaşabilmektedir. İdrar konsantrasyonunun artışı, dolaşan ADH konsantrasyonuna göre değişir. Konsantre idrar oluşumunda kortikal toplayıcı tubulusun görevi önemlidir. Medüller çıkan koldaki tek işlem susuz sodyum klorür emilimi olsaydı ya da medüller toplayıcı tubulustaki tek işlem sodyum klorürsüz su emilimi olsaydı çıkarılan idrar plazma ile izoozmotik olacaktı. Böyle olmamaktadır çünkü suyun büyük bir kısmı kortekste uzaklaştırılmaktadır. Medüller toplayıcı tubulusa gelen suyun böylece belirgin bir şekilde azalması, interstisyel ozmotik gradyentte önemli bir azalma olmadan medullada ozmotik olarak su geri emilimini sağlamaktadır. ADH yokluğunda toplayıcı tubulus suya geçirgen değildir ve medüller ozmolaliteyi etkilemeksizin dilüe idrar yapımı gerçekleşir. Örneğin, maksimum su alımı sonrasında normal kişilerde idrar ozmolalitesi 30-60 mOsm/kg’a kadar düşürülebilir. Bu değer 280-290 mOsm/kg aralığında olan plazma ozmolalitesine göre oldukça düşük bir değerdir. Bu temel olayların yanı sıra, vasa rekta kapiller ağının kıvrımlı yapısı medüller interstisyel solüt fazlalığının atılımını en aza indirerek önemli bir rol üstlenmiş olur. Vasa rektanın inen kısmı medullaya kortikomedüller bileşkeden girerek papillaya kadar ulaşır ve daha sonra yukarı doğru kıvrılarak çıkan kısmını oluşturur; böylece kortekse ulaşır. Eğer vasa rekta medullada düz bir hat boyunca ilerleseydi, hiperozmolar medulladan dolayı su kapiller alandan interstisyel alana, interstisyel alandaki solütler de kapiller alana geçecek, sonuç olarak zıt akımlar mekanizması ve böbreğin konsantrasyon yeteneği bozulmuş olacaktı. Bu olay vasa rektanın inen kolunda olmakta ve akımın ters döndüğü çıkan kolda bu durum değişmektedir. Sonuçta medullayı terk eden sıvı plazmaya oranla az miktarda hiperozmolar olmakta ve medüller tonisite devam ettirilmektedir.
Bu bölümde, sodyum ve su geri emilimi ile birlikte böbreğin tubuler fonksiyonları tartışılacak ve ayrıca GFR’nin düzenlenmesi ve klinik olarak tahmini hakkında bilgiler verilecektir.
Böbreğin iki ana fonksiyonu vardır:
Organizmanın ve hücrelerin fonksiyonlarını tam olarak yerine getirebilmesi için hücre dışı ortamın sabit bir şekilde devamlılığını sağlar. Bu olay bir yandan üre, kreatinin ve ürik asid gibi kullanılmayan son ürünlerin vücuttan atılımı ile gerçekleştirilirken, diğer yandan diyetle alınan su ve elektrolitlerin hassas dengesini içermektedir. “Denge” veya “sabit durum” prensibi böbreğin fonksiyonlarını anlamada çok önemlidir. Denge kavramı, vücuda alınan maddelerle vücut tarafından yapılan maddelerin toplamının vücut tarafından atılan maddelere eşit olmasıdır.
Ekskresyon = Alım + Endojen yapım
Daha sonra bahsedileceği üzere, böbrekler, içinde bulunulan duruma göre farklılık gösteren tubuler sekresyon ve reabsorpsiyon mekanizmalarını kullanarak su, sodyum, potasyum ve hidrojen gibi solütlerin atılımını ayarlayabilmektedirler. Örneğin, eğer sodyum alımı artacak olursa, su ve diğer elektrolitlerin atılımı etkilenmeksizin alınan fazla sodyum miktarı vücuttan atılabilir.Böbreğin ikinci esas görevi ise; tüm vücutta ve böbreklerde mevcut olan hemodinaminin korunmasını sağlamak üzere “renin, anjiyotensin II ve prostaglandinler”, eritrosit yapımı için gerekli olan “eritropoetin” ve mineral metabolizması için gerekli olan “D vitamininin aktif maddesi olan kalsitriol” gibi çeşitli hormanların yapımını sağlamaktır. Bunun dışında böbreklerin peptit hormon katabolizması ve uzun süreli açlık durumunda glukoz yapımı (glukoneogenez) gibi çeşitli fonksiyonları da olduğu bilinmektedir. Filtrasyon ve Ekskresyon Arasındaki İlişki Normal glomerüler filtrasyon hızı (GFR) kadınlarda 130-145 L/gün (90- 100 ml/dak), erkeklerde ise 165-180 L/gün (115-125 ml/dak) arasındadır. Bu miktar hacim olarak hücre dışı sıvının 10 katı, plazmanın ise 60 katına tekabül eder. Sonuç olarak, hayatın devamı için filtre edilen su ve solütlerin tamamına yakınının tübüler reabsorpsiyonla vücuda geri kazandırılması gerekmektedir. Hücre dışı sıvının ve plazmanın devamlılığı için böbrekten aşırı sodyum kaybının önlenmesi gerekmektedir (Bölüm 2’ye bakınız). Şekil 1.1’de nefronun yapısı, Tablo 1.1’de ise nefronun değişik segmentlerinde filtre edilen sodyumun reabsorpsiyon yüzdeleri ve bu bölgelerde etkili olan nörohümoral faktörler gösterilmektedir. Filtre edilen sodyumun büyük bir bölümü proksimal tubulus ve Henle kulpundan geri emilmektedir. Bununla birlikte, günden güne değişen olaylar sonucunda idrarın esas yapısını kollektör tubuluslar belirlemektedir. Solüt yük atılımı için olan bu düzenleyici mekanizma oldukça etkindir. Örneğin, GFR’si 180 L/gün olan ve plazma sodyum konsantrasyonu 140 mEq/L olan bir kimsede filtre edilen günlük sodyum yükü 25,200 mEq’dır. Normal diyetle alınan sodyumun 80-250 mEq/gün olduğunu varsayarsak dengenin sağlanabilmesi için filtre edilen sodyumun %99’undan fazlasının geri emilmesi gerekmektedir. Daha da önemlisi, eğer kişi günlük sodyum alımını 25 mEq artırırsa, böbrekler tarafından sodyum reabsorpsiyon hızının %0.1’inden daha az bir oranda azalacak şekilde düzeltme yapılması gerekmektedir (25 ÷ 25,200 = %0.1).Bundan sonraki kısım değişik nefron segmentlerinde sodyumun reabsorpsiyon mekanizmalarını içermektedir. İlerleyen bölümlerde ise böbreğin su, hidrojen, potasyum, kalsiyum ve fosfor üzerindeki etkileri tartışılacaktır.
Transtubuler Sodyum Reabsorpsiyonunun Genel Mekanizmaları
Filtre edilen sodyumun tubuler lümenden peritubuler kapiller içerisine reabsorbe edilmesi iki basamakta gerçekleştirilmektedir. Birinci basamakta sodyum lümenden hücre içine apikal (luminal) membran aracılığı ile alınmakta, ikinci basamakta ise hücre içinden interstisyel alana ve
peritubuler kapillere sodyum geçişi bazolateral (peritubuler) membran aracılığı ile gerçekleşmektedir. Diğer yüklü partiküllerde olduğu gibi, sodyum da hücre membranlarının çift lipid tabakasını kolaylıkla geçemez. Bu nedenle sodyumun hücreler arası transportu için iyon kanallarına veya özel taşıyıcılara ihtiyacı vardır. Örneğin, sodyumun hücre dışına aktif transportu bazolateral membranda bulunan ve hücre dışına üç sodyum iyonu çıkarıp hücre içine iki potasyum iyonu sokan Na+-K+-ATPaz pompası tarafından gerçekleştirilmektedir. Şekil 1.2’de hücreler arası sodyum transportu gösterilmektedir. Sodyum hücre içine glukoz gibi diğer solütleri de eş zamanlı taşıyabilen transsellüler sodyum taşıyıcıları veya özel sodyum kanalları aracılığı ile taşınabilmektedir. Sodyumun Na+-K+-ATPaz pompası sayesinde hücre dışına çıkarılmasının iki önemli etkisi daha bulunmaktadır. Bunlardan ilki hücre içi sodyum konsantrasyonunu 10-30 mEq/L arasında tutarak ekstrasellüler sıvı ve glomerüler filtrattaki sodyum konsantrasyonu olan 140 mEq/L’nin altında olmasını sağlamaktır. İkincisi ise, katyonların hücre dışına çıkarılması sayesinde hücre içi negatif bir elektriksel potansiyel oluşturur. Bu durum pompanın 3:2 oranında taşıma özelliğinin bulunması ve bazolateral membranda yer alan selektif potasyum kanalları aracılığıyla potasyumun hücre dışına difüzyonu ile ilişkilidir. Hücre içi sodyum konsantrasyonunun hücre dışına göre düşük olması ve hücre içinde mevcut olan negatif potansiyelin ortak sonucu olarak sodyumun apikal membrandan hücre içine girmesi için uygun elektrokimyasal gradyent oluşturulur. Bu gradyent o kadar güçlüdür ki, diğer maddelerin (glukoz gibi) geri emilimi ve sekresyonu enerji gerektiren bağımsız bir mekanizmadan ziyade sodyuma eşlik ederek (burada sodyum-glukoz kotransportu gibi) gerçekleşir. Sıkı Bağlantı Bölgeleri ve Membran Polaritesi Transepitelyal taşıyıcı sistemin normal fonksiyonu için taşıyıcı proteinler membranın her iki kısmında düzenli yerleşime sahip olmalıdır (membran polaritesi). Sodyumun hücre içine girişi apikal membranda olurken hücre dışına çıkışı için gerekli olan Na+-K+-ATPaz pompası ise bazolateral membranda bulunmalıdır. Doğru lokalizasyonun nasıl oluştuğu tam olarak anlaşılamamıştır. Fakat normal membran polaritesinin devamlılığında hücreler arası sıkı bağlantılarının önemi büyüktür. Sıkı bağlantılar hücreler arası kapı görevi görerek taşıyıcıların ve kanal proteinlerinin lateral hareketlerini engellemektedirler. Sıkı bağlantı bölgeleri ayrıca içlerinde barındırdıkları “klaudin” denilen membran proteinleri sayesinde su ve solütlerin de parasellüler yollarla geçişi önlemektedir. Su ve solütlerin parasellüler yollarla hareketi (sızdırma) epitel hücreleri arasında anlamlı olarak değişiklikler göstermektedir. Bu değişiklik farklı epitel hücreleri tarafından yapılan klaudin tipine bağlıdır. Örneğin, çıkan kalın koldaki hücreler tarafından yapılan ve “parasellin 1” olarak ifade edilen klaudin molekülünde mutasyon meydana gelmesi idrarla magnezyum kaybına ve “familyal hipomagnezemi” adlı hastalığa neden olmaktadır. Segmental Sodyum Reabsorpsiyonu Sodyum reabsorpsiyonu nefronun ana segmentleri (Şekil 1.1) tarafından Şekil 1.2’de gösterildiği gibi gerçekleşmektedir. Bununla birlikte her segmentte hücre içine sodyum geçişini sağlayan ve apikal membranda bulunan sodyum kanal ve taşıyıcıları farklılıklar gösterir (Şekil 1.2-1.5). Bu farklı mekanizmaları değerlendirerek her segmentin fonksiyonunu anlamak mümkün olmaktadır. Bunun bir diğer yararı ise hipertansiyonda ve ödemli durumlarda tubuler sodyum reabsorbsiyonunu engellemek amacıyla kullanılan diüretiklerin klinik önemini ortaya çıkarmasıdır (Bölüm 4’e bakınız). Segmental sodyum transportunu düzenleyen fizyolojik faktörler Tablo 1.1’de liste halinde sunulmuştur. Bu faktörlerin sodyum dengesini nasıl etkiledikleri ise Bölüm 2’de tartışılacaktır.
Proksimal Tubulus
Proksimal tubulusun iki ana geri emilim fonksiyonu vardır: Bunlardan ilki filtre edilen sodyum ve suyun %50-55’inin geri emilimi, ikincisi ise filtre edilen glukoz, fosfat, amino asitler ve diğer organik solütlerin hemen hemen tamamının sodyumla ilişkili olarak reabsorbe edilmesidir. Filtre edilen sodyum proksimal tubulus hücresine aynı zamanda birçok molekülün de geçişini sağlayan çeşitli taşıyıcılar sayesinde girer. Bunlar arasında özel sodyum-glukoz, sodyum-fosfat, sodyum-sitrat ve çeşitli sodyum-amino asit kotransportları yer almaktadır. Birlikte taşınan molekülün taşıyıcı proteine bağlanması bu proteinin yapısında değişikliğe neden olarak sodyumun hücreler arası geçişine olanak sağlayan kapının açılmasına neden olmaktadır. Yukarıda anlatılan taşıyıcılar ile gerçekleşen geri emilim bir çeşit “ikincil aktif transport”tur. Her ne kadar bu kotransportun kendisi pasif bir olay olsa da daha önce bahsedilen ve uygun elektrokimyasal gradyent oluşturarak sodyumun pasif difüzyonuna olanak sağlayan Na+-K+- ATPaz pompası bu işlevini enerji kullanarak yaptığı için bu olaya “ikincil aktif transport” denilmiştir. Kantitatif olarak bakıldığında, sodyum-hidrojen değişimi en önemli olaydır. Burada sodyum geri emilmekte, hidrojen ise lümene sekrete edilmektedir. Lümene atılan hidrojen iyonlarının büyük çoğunluğu filtre edilen bikarbonat iyonları ile birleşerek proksimal tubulusta bikarbonatın yaklaşık %90’nının geri emiline neden olmaktadır (asit-baz dengesinin sağlanmasında böbreğin rolünün detaylı olarak anlatıldığı Bölüm 5’e bakınız). Lümenin başlangıcında solütlerin büyük kısmının geri emilimi tubuler sıvının ozmolalitesini düşürmekte ve bu olay ozmotik gradyent oluşturarak
aynı miktarda suyun geri emilimine olanak sağlamaktadır. “Akuaporin” adı verilen transmembran su kanallarının apikal ve bazolateral membranlarda bulunması bu membranların suya olan geçirgenliğin yüksek olmasının nedenini ve ozmotik su transportunu açıklamaktadır.
Ayrıca su transportu proksimal tubulus hücreleri arasındaki sızdırma özelliği bulunan sıkı bağlantılar aracılığı ile de gerçekleşmektedir. Bu segmentin epitelyal geçirgenliğinin olması nedeniyle konsantrasyon ve ozmotik gradyent devam ettirilememektedir. Sonuç olarak, proksimal tubulusu terkeden sıvının sodyum konsantrasyonu ve ozmolalitesi plazma ile aynıdır. Bu olay sodyum ile birlikte emilen üre, potasyum ve kalsiyum gibi solütler için de geçerlidir. Sodyum tarafından tetiklenen su emilimi sonrası bu solütlerin tubulus içi konsantrasyonları artmakta ve sonuçta pasif emilim gerçekleşmektedir.
Böbrek Fizyolojisine Genel Bakış 7
Karşılaştırmak gerekirse, daha distal segmentlerde bulunan sıkı bağlantılar proksimal tubulusa oranla daha az geçirgendirler. Sonuç olarak, konsantrasyon ve osmotik gradyent sodyum için 50:1 (hacim azalması ile birlikte idrar sodyum konsantrasyonu <3 style="font-weight: bold;">Henle Kulpu
Filtre edilen sodyum ve klorürün %35-40’ı Henle kulpunun çıkan kolundan geri emilmektedir. Proksimal tubulusta bulunan akuaporin isimli su kanalları çıkan kolda bulunmadığından Henle kulpunun bu kısmı suya geçirgen değildir. Böylece sodyum geri emilimi suya oranla daha fazla gerçekleşmiş olur. Su ve sodyum hareketlerinin bu farklılığı “zıt akımlar mekanizması”nın önemli bir kısmını oluşturur. Çıkan kalın kolda gerçekleşen aktif sodyum klorür emilimi Şekil 1.3’te detaylı olarak gösterilmiştir. Filtre edilen sodyum ve klorür apikal membranda bulunan elektronötral Na+-K+-2Cl- kotransportu ile hücre içine girer. Na+-K+-2Cl- kotransportu için gerekli enerji, hücre içine doğru olan sodyum gradyenti tarafından sağlanır. Bununla birlikte lümende ve hücre dışı sıvıda bulunan potasyum konsantrasyonu sodyum ve klorüre göre oldukça düşüktür. Bu nedenle sodyum klorür emiliminin devam edebilmesi için hücre içine giren potasyumun yine apikal membranda bulunan özel potasyum kanalları vasıtası ile lümene geri pompalanması gerekmektedir. Potasyumun bu hareketi lümeni elektropozitif hale getirir. Klorür iyonları hücreyi bazolateral membranda bulunan özel kanallar sayesinde terk eder. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası sodyum ve potasyum için yüksek afinite gösterirken, klorürün hücre içine
girişi bu geçiş için hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur. “Loop” diüretikleri (furosemid) sodyum klorür reabsorpsiyonunu taşıyıcı proteinin klor bölgesi ile yarışmak suretiyle inhibe eder. Lümenin pozitifliği sodyum, kalsiyum, magnezyum gibi katyonların hücreler arası sıkı bağlantı bölgelerinden pasif geri emilimi için uygun ortamı hazırlar. Bu nedenle kortekste bulunan çıkan kalın kol magnezyum geri emiliminin olduğu esas nefron segmentidir. “Loop” diüretikleri ç›kan kal›n kolda sodyum klorür geri emilimini Na+-K+- 2Cl- kotransport proteininin klorür bölgesi ile yar›flflmak suretiyle inhibe eder. Bu segmentte kalsiyum geri emilimini etkileyen olay nedir?
8 Böbrek Fizyopatolojisi: Temel BilgilerHenle Kulpu
Filtre edilen sodyum ve klorürün %35-40’ı Henle kulpunun çıkan kolundan geri emilmektedir. Proksimal tubulusta bulunan akuaporin isimli su kanalları çıkan kolda bulunmadığından Henle kulpunun bu kısmı suya geçirgen değildir. Böylece sodyum geri emilimi suya oranla daha fazla gerçekleşmiş olur. Su ve sodyum hareketlerinin bu farklılığı “zıt akımlar mekanizması”nın önemli bir kısmını oluşturur. Çıkan kalın kolda gerçekleşen aktif sodyum klorür emilimi Şekil 1.3’te detaylı olarak gösterilmiştir. Filtre edilen sodyum ve klorür apikal membranda bulunan elektronötral Na+-K+-2Cl- kotransportu ile hücre içine girer. Na+-K+-2Cl- kotransportu için gerekli enerji, hücre içine doğru olan sodyum gradyenti tarafından sağlanır. Bununla birlikte lümende ve hücre dışı sıvıda bulunan potasyum konsantrasyonu sodyum ve klorüre göre oldukça düşüktür. Bu nedenle sodyum klorür emiliminin devam edebilmesi için hücre içine giren potasyumun yine apikal membranda bulunan özel potasyum kanalları vasıtası ile lümene geri pompalanması gerekmektedir. Potasyumun bu hareketi lümeni elektropozitif hale getirir. Klorür iyonları hücreyi bazolateral membranda bulunan özel kanallar sayesinde terk eder. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası sodyum ve potasyum için yüksek afinite gösterirken, klorürün hücre içine
girişi bu geçiş için hız kısıtlayıcı basamağı oluşturur. “Loop” diüretikleri (furosemid) sodyum klorür reabsorpsiyonunu taşıyıcı proteinin klor bölgesi ile yarışmak suretiyle inhibe eder. Lümenin pozitifliği sodyum, kalsiyum, magnezyum gibi katyonların hücreler arası sıkı bağlantı bölgelerinden pasif geri emilimi için uygun ortamı hazırlar. Bu nedenle kortekste bulunan çıkan kalın kol magnezyum geri emiliminin olduğu esas nefron segmentidir.Henle kulpunda gerçekleşen emilimin proksimal tubulustakinden oldukça farklı olduğuna dikkat etmek gerekir. Filtre edilen glukoz ve amino asitlerin büyük çoğunluğu daha önce proksimal tubulustan geri emildiği için bu bölgedeki sodyum geri emilimi organik solütlerden bağımsız olarak gerçekleşmektedir. Buna ek olarak, sodyumun bu bölgede susuz geri emilimi çıkan kalın kolun sonunda tubuler sıvının sodyum konsantrasyonunu giderek 50-75 mEq/L’ye kadar düşürmektedir (oysa filtre edilen sıvının sodyum konsantrasyonu 140 mEq/L’dir).
Distal Tubulus
Distal tubulusta, filtre edilen sodyum klorürün %5-8’i esas olarak Na+- Cl- kotransport pompası ile geri emilir (Şekil 1.4). Bu sodyum klorür geri emilimi tubuler sıvı sodyum konsantrasyonunu yaklaşık olarak 40mEq/L’ye düşürür, çünkü Henle’nin çıkan kolunda olduğu gibi distal
tubulus da suya karşı geçirgen değildir. Hormonal etkiden bağımsız olarak, klorür konsantrasyonunun azalması Henle kulpu ve distal tubulusta sodyum klorür geri emilimini kısıtlamaktadır. Lümende klorür konsantrasyonunun azalmasının transportu kısıtlayıcı iki etkisi vardır:Na+-K+-2Cl- ve Na+-Cl- kotransport aktivitesi lümendeki klorür konsantrasyonu tarafından belirlenir. Böylece, klorür konsantrasyonunun azalması sodyum klorür emilimini de azaltacaktır. Her ne kadar transport olayında enerji sağlanması hücre içi sodyum gradyentine bağlı ise de solütlerin hücre içine girebilmeleri için klorür iyonunun taşıyıcı proteine bağlanması ve bu proteinde yapısal değişikliğin oluşması gerekmektedir. Peritubuler interstisyel alandaki sodyum klorür konsantrasyonu plazmadakine yakındır. Bu nedenle, lümen içinde giderek azalan
sodyum klorür konsantrasyonu gradyent farkına yol açarak hücreler arası sıkı bağlantılar yolu ile sodyum klorürün tubulus lümenine geri kaçabilmesine olanak sağlamaktadır. Hücre içine giren sodyum ile lümene geri kaçan sodyum oranları eşitlendiğinde reabsorpsiyon olayı sonlanmaktadır. Sonuç olarak, Henle kulpunda ve distal tubulusta gerçekleşen geri emilim olayı “akıma bağımlıdır”. Örneğin, diüretik kullanımına bağlı olarak distal tubulusa fazla miktarda sıvı ulaşırsa, herhangi bir engelle karşılaşılmadan daha fazla sodyum klorür geri emilimi gerçekleşir.
“Loop” diüretiklerinin daha fazla sodyum kaybına neden olması bu son manevra ile engellenmektedir.
Kalsiyum Transportu
Distal tubulus ve komşu segmentler, parathormon ve D vitamininin aktif metaboliti olan kalsitriol (1,25 dihidroksivitamin D) varlığında idrarla kalsiyum atılımının aktif olarak düzenlendiği nefron kısımlarıdır. Şekil 1.4’te distal kalsiyum emilimi şematik olarak gösterilmiştir. Uygun elektrokimyasal gradyent varlığında kalsiyum apikal membranda bulunan
“kalsiyum kanalları” ve “vitamin D’ye bağımlı kalsiyum bağlayıcı proteinler” aracılığı ile hücre içine alınır. Kalsiyum konsantrasyonunun hücre içinde düşük oluşu ve intrasellüler elektronegativite kalsiyum geri emilimine uygun ortamı hazırlamaktadır. Kalsiyum hücre içinde “kalsitriole bağımlı kalsiyum bağlayıcı protein” ile bağlı halde bulunabilmektedir. Bazolateral membrandan kalsiyumun hücre dışına çıkarılması esas olarak 3Na+-1Ca2+ değişimi yapan ve hücre içi sodyum gradyentini koruyan protein ile sağlanmaktadır (sodyumun hücre içine girişi lüminal membran için uygun olduğu gibi bazolateral membran için de uygundur). Bazı kalsiyum iyonları bazolateral membranda bulunan Ca2+-ATPaz sayesinde hücreyi terk eder.
Toplayıcı Tubuluslar
Toplayıcı tubuluslar çok çeşitli hücre tiplerinden oluşmaktadır. Kortikal toplayıcı tubulusta bulunan “esas hücreler” ve iç medüller toplayıcı kanalda bulunan hücreler sodyum ve suyun geri emiliminde, potasyumun ise atılımında önemli rol oynamaktadırlar. Buna karşılık, kortekste yer
alan “ara hücreler” ve dış medullada yer alan hücreler öncelikli olarak asit-baz dengesinin düzenlenmesinde görev alırlar (Bölüm 5’e bakınız). Toplayıcı tubulusta sodyum girişi, apikal membranda bulunan selektif sodyum kanalları sayesinde olmaktadır (Şekil 1.5). Sodyumun bu hareketi elektrojeniktir ve bu sayede lümen içinde negatif gradyent oluştuoluşturularak hücreler arasından klorürün geri emilimi sağlanırken, lümen içine de özelleşmiş potasyum kanalları ile potasyum atılımı gerçekleştirilir. Açık sodyum kanalı sayısı hormonların etkisi altındadır; bu hormonlar aldosteron ve atriyal natriüretik peptid (ANP)’dir. Aldosteron, en üst düzeyde uyarıldığında, hücre başına düşen açık sodyum kanalı sayısını 100’den düşük bir değerden yaklaşık 3000’in üzerine çıkarır; bu sadece, sodyum geri emilimini artırır. Hacim eksikliği olduğu zaman, renin-anjiyotensin- aldosteron sistemi uyarılmakta ve toplayıcı tubulustaki geri emilim sayesinde idrar sodyum konsantrasyonu 1 mEq/L’nin altına inebilmektedir. ANP ise esas etkisini iç medüller bölgedeki açık sodyum kanal sayısını azaltarak göstermektedir (Bu iki zıt etkili hormon olan aldosteron ve ANP’nin sodyum dengesi üzerine etkileri Bölüm 2’de ele alınacaktır).
Aldosteron tarafından tetiklenen hücre içi sodyum girişi aynı zamanda hücre dışına potasyum çıkışını da uyarmaktadır. İki faktör bu olaya yardımcı olur: Bunlardan ilki giderek artan luminal elektronegativite, diğeri ise bazolateral membranda yer alan ve hücre içi potasyum düzeyini artıran Na+-K+- ATPaz pompasıdır (Şekil 1.5).Su Transportu Normal şartlar altında toplayıcı tubuluslar, apikal membranda seyrek akuaporin bulunduğu için, suya karşı geçirgen değildir. Bununla birlikte bu olay antidiüretik hormonun (ADH) kontrolü altındadır. ADH salınımı arttığı zaman bazolateral membranda bulunan V2 vazopressin reseptörlerine ADH’nın bağlanması ile bir olaylar zinciri başar. Bunu takiben G proteinlerinden Gs tarafından adenilil siklaz aktivasyonu ve akuaporin 2’yi içeren sitozolik veziküllerin apikal membrana girmesi gerçekleşir. Emilen suyun dolaşıma katılması ise bazolateral membranda düzenli olarak eksprese olan “akuaporin 3 ve “akuaporin 4” isimli su kanalları sayesinde olmaktadır (Şekil 1.5).
Zıt Akımlar Mekanizması
Her ne kadar glomerüler filtrat plazma ile aynı ozmolaliteye sahipse de, gün içerisinde su alımı çok değişken olduğu için izoozmotik idrar yapılması pek tercih edilmemektedir. Örneğin, aşırı su alımı sonrasında, solütten daha fazla olan su, dilüe idrar olarak, plazmaya göre hipoozmotik bir şekilde atılmalıdır. Diğer yandan su alımının kısıtlandığı durumlarda, su vücutta tutulmalıdır ve hiperozmotik veya konsantre idrar atılmalıdır.Dilüe veya konsantre idrar yapımı Henle kulpunun, kortikal ve medüller toplayıcı tubulusların ve bu segmentlerin kan akımlarının dahil
olduğu “zıt akımlar mekanizması” tarafından düzenlenmektedir. Bu mekanizmaların detayları her ne kadar bu bölümün konusu dışında ise de, olayın ana hatlarından bahsetmek yerinde olacaktır. ADH’nın su dengesi üzerine etkisi Bölüm 2’de anlatılacaktır. Plazmaya oranla insanlarda idrar ozmolalitesi 1000-1200 mOsm/kg kadar yüksek olabilmektedir. Konsantre idrar yapımı hipertonik olan medüller interstisyumun hipertonisitesinin korunması ile yakından ilişkilidir. Medüller interstisyumun ozmolalitesi ise 1200 mOsm/kg’a kadar çıkabilmektedir. Henle kulpunun kıvrımlı yapısı ve bu yapıyı çevreleyen özelleşmiş “vasa rekta” ismi verilen mikrosirkülasyonun bulunması hipertonik medüller interstisyumun devamlılığı için gereklidir (Şekil 1.6). Zıt akım denildiğinde Henle kulpunun inen ve çıkan kollarında idrar akımının zıt yönde olması anlaşılmaktadır. Çoğaltıcı zıt akımı oluşturan faktörler her iki kolda su geçirgenliklerinin ve solüt transport özelliklerinin farklılığıdır. İnen kol suya geçirgen olup iyonlara karşı geçirgen değildir. Buna karşılık çıkan kolun (hem kalın, hem de ince kısmı) suya geçirgen olmayıp sadece iyonlara karşı geçirgendir. Zıt akımın oluşturulmasında aktif rol oynayan tek basamak, çıkan kalın kolda Na+-K+-2Cl- pompası sayesinde sodyum klorürün geri emilmesi olayıdır. Buna karşılık, inen kol ve çıkan ince kolda sadece pasif solüt transportu olmaktadır. Olayı basitleştirmek gerekirse, hem ince, hem de kalın çıkan kolun fonksiyonları homojendir. Zıt akım oluşumunda Henle kulpunun uzunluğu da önem arz etmektedir. Böylelikle, iç medullaya kadar uzanan nefronlar yüksek bir ozmolar gradyent oluşturmada daha büyük öneme sahiptirler. Olay sodyum klorürün tubuler alandan interstisyuma aktif olarak geri emilimi ile başlamaktadır. Na+-K+-2Cl- kotransport pompası 200 mOsm/kg’lik sodyum gradyentini sağlayabilir. Böylece interstisyum hiperosmolar hale gelerek Henle’nin inen kulpunda dışarıya doğru su difüzyonu sağlanmış olunur. Bu olay idrarı inen kolda konsantre hale getirir ve suyun geri emilimi sayesinde interstisyel osmolaliteyi düşürür. Bununla birlikte, çıkan koldan sodyum klorür geri emilimi devam ettiği için 200 mOsm/kg’lık gradyent korunmuş olunur ve idrar inen koldan aşağıya doğru aktıkça daha da konsantre hale gelir. Bu olay Şekil 1.6’da özetlenmiştir. İnterstisyel osmotik gradyentin oluşturulması ile konsantre idrar yapımı arasındaki ilişkiden daha önce bahsedilmişti. Medullaya doğru inen toplayıcı tubulus Henle kulpuna paralel bir seyir gösterir (Şekil 1.6). Sonuçta, zıt akım mekanizması tarafından oluşturulan ve korteksten medullaya indikçe giderek artan ozmolalite gradyenti toplayıcı tubulus ile denge halindedir. Diğer nefron segmentlerinden farklı olarak toplayıcı tubulus ADH’ya aşırı düzeyde hassastır; ADH varlığında suyun geri emilimine izin verirken, ADH yokluğunda suya karşı geçirgen değildir. ADH V2 reseptörü üzerinden Gαs ve adenilil siklazı uyarır ve akuaporin 2 molekülünün veziküler formda apikal membran ile birleşmesini sağlar (Şekil 1.5). ADH varlığında toplayıcı tubulustaki idrarın konsantrasyonu Henle kulpunun alt kısmında bulunan papillanın interstisyum bölgesindeki konsantrasyonuna ulaşabilmektedir. İdrar konsantrasyonunun artışı, dolaşan ADH konsantrasyonuna göre değişir. Konsantre idrar oluşumunda kortikal toplayıcı tubulusun görevi önemlidir. Medüller çıkan koldaki tek işlem susuz sodyum klorür emilimi olsaydı ya da medüller toplayıcı tubulustaki tek işlem sodyum klorürsüz su emilimi olsaydı çıkarılan idrar plazma ile izoozmotik olacaktı. Böyle olmamaktadır çünkü suyun büyük bir kısmı kortekste uzaklaştırılmaktadır. Medüller toplayıcı tubulusa gelen suyun böylece belirgin bir şekilde azalması, interstisyel ozmotik gradyentte önemli bir azalma olmadan medullada ozmotik olarak su geri emilimini sağlamaktadır. ADH yokluğunda toplayıcı tubulus suya geçirgen değildir ve medüller ozmolaliteyi etkilemeksizin dilüe idrar yapımı gerçekleşir. Örneğin, maksimum su alımı sonrasında normal kişilerde idrar ozmolalitesi 30-60 mOsm/kg’a kadar düşürülebilir. Bu değer 280-290 mOsm/kg aralığında olan plazma ozmolalitesine göre oldukça düşük bir değerdir. Bu temel olayların yanı sıra, vasa rekta kapiller ağının kıvrımlı yapısı medüller interstisyel solüt fazlalığının atılımını en aza indirerek önemli bir rol üstlenmiş olur. Vasa rektanın inen kısmı medullaya kortikomedüller bileşkeden girerek papillaya kadar ulaşır ve daha sonra yukarı doğru kıvrılarak çıkan kısmını oluşturur; böylece kortekse ulaşır. Eğer vasa rekta medullada düz bir hat boyunca ilerleseydi, hiperozmolar medulladan dolayı su kapiller alandan interstisyel alana, interstisyel alandaki solütler de kapiller alana geçecek, sonuç olarak zıt akımlar mekanizması ve böbreğin konsantrasyon yeteneği bozulmuş olacaktı. Bu olay vasa rektanın inen kolunda olmakta ve akımın ters döndüğü çıkan kolda bu durum değişmektedir. Sonuçta medullayı terk eden sıvı plazmaya oranla az miktarda hiperozmolar olmakta ve medüller tonisite devam ettirilmektedir.
Yorumlar
Yorum Gönder