KADIN GENITAL SISTEMININ EMBRIYOLOJISI VE HISTOLOJISI
1.GIRIS
1.GIRIS
Embriyolojik gelisimin anlasılması, gerek gelismekte olan gerekse gelismis olan diside genital sistemin bozukluklarının anlasılması açısından son derece önemlidir (1,2). Bu nedenle bu bölümde klinik pratik ile de ilintili olarak genital sistemin embriyolojisi ve fizyolojisi ele alınacaktır.
2. EMBRIYOLOJI
Cinsel farklılasma sırasında olusabilecek problemler sıklıkla dogustan veya adolesan döneminde belirti verir. Aslında cinsel farklılasma (seksüel differansiasyon) çesitli fazlarda degerlendirilebilir:
1. Genetik (kromozomal) cinsiyet: Ilk kez ekstra-embriyonik daha sonra da embriyoner diskte disi hücrelerde nükleus içinde seks kromatinin varlıgı ile saptanabilir.
2. Gonadal cinsiyet: Y kromozomu ile belirlenen histolojik farklılık söz konusudur. Ilk kez erkek fetusta 6. haftada daha sonra disi fetusta 7. haftada belirlenebilir.
3. Fenotipik (somatik) cinsiyet: Duktal sistem ve dıs genital farklılasma durumu olup, yaklasık olarak ilk trimesterin sonunda belirlenmeye baslar.
4. Kabullenilen (üstlenilen) cinsiyet: Dogumdan sonra ebeveynler, toplum ve kisinin kendisinin kendisine yükledigi cinsiyettir. Son sırada belirtilen cinsiyet belirlenmesi bu bölümün kapsamı dısındadır.
2.1. Gonadal Gelisim
Genetik cinsiyet her ne kadar döllenme ile belirlenmis olsa da 6-7. haftalara dek histolojik olarak disi ve erkek ayırımı yapılamaz. Bu evreye “farksız gonad” (indifferent gonad) dönemi denir (3). Primordial germ hücreleri (PGH), ekstragonadal olarak endodermden ve indirekt olarak epiblasttan kaynaklanır. PGH, veziküler nükleuslu büyük berrak hücrelerdir. Ilk olarak umbilikal vezikülün duvarında net olarak görünmeye baslayan PGH’nden binlercesi, yaklasık fertilizasyondan sonraki 3. haftada, yolk kesesi (Yolc sac)‘nden arka bagırsak (hindgut) mezenteri yoluyla 10. torasik düzeydeki posterior mezenkim (mezodermal tabaka) içine aktif ve pasif hareketler ile göç eder (Sekil 1). Gonadların olusacagı bu bölgeye göç edemeyen germ hücreleri ise sıklıkla ortadan kalkar, fakat ileride teratom gelistirmesi de olasıdır. PGH’nin bu göçü, çölomik epitelin ve mezonefrozun proliferasyonunu uyarır. Mezonefrozda ve mezonefrozunventromedial kısmındaki çölomik epiteldeki bu proliferasyon sonucu olusan kalınlasma “ürogenital sırt (urogenital ridge)” adını alır. Mezodermal epitel hücreleri prolifere olarak yüzey epitelini olusturur. Çölomik epitelde ve mezonefrozda olan proliferasyon gonadların gelisimi için zorunludur, çünkü bu hücreler PGH için destek hücrelerini (primitif seks kord) olusturmaktadır. Böylesine bir destek olmadan PGH dejenere olur. PGH’nin gonadal sırt (gonadal ridge) içerisine yerlesmesi Y kromozomunun cinsiyet belirleyici bölgesi (sex determining region of Y chromozome, SRY) varlıgından bagımsızdır (3). Baska bir deyisle PGH ürogenital sırta hiçbir faktör olmadan da göç ederler. Testis ve overlerin erken dönemdeki gelisimi bu göç olmaksızın da gerçeklesebilir. Ancak germ hücrelerinin bulunmaması durumunda overler bir bant (streak) tarzında kalır. Gonadal cinsiyetin belirlenmesi embriyoner hayatın 6-7. haftasından itibaren söz konusu olur. Gonadların testis mi yoksa over mi olacagı, yani gonadal cinsiyet, Y kromozomu üzerinde yer alan bir madde olan “testis belirleyici faktör (testis determining factor, TDF)’’ ‘ün varlıgı veya yokluguna baglıdır (Sekil 6-9). Ürogenital sırt gelisiminden önce embriyoda ortaya konan TDF varlıgında testisler olusur. TDF yoklugunda ise gonadlar overlere dönüsür. TDF’ün günümüzde, Y kromozomunun cinsiyet belirleyici bölgesi (sex determining region of Y chromozome, SRY) adı verilen ve Y kromozomunun kısa kolunun distal ucunda yer alan bir gen oldugu düsünülmektedir (4). Gonad belirgin hale geldikçe, SRY’nin varlıgında prolifere olan yüzey epitel hücreleri seks kordlarına farklılasır. Seks kordları, yüzey epitelinden gonadın iç kısmına dogru uzanan hücreler dizisidir. Zamanla yüzeyde gelisen kapsül tunica albuginea’yı olusturur. Seks kordunu olusturan epitel hücreleri, uzun ve berrak olan Sertoli hücrelerine ve gonadal stromal hücreler, Leydig (interstisyel) hücrelerine farklılastıgında testiküler tübüller meydana gelir. Normalde germ hücreleri tamamıyla tübüller içerisinde yer alır. Germ hücreleri olmaksızın da yalnızca tübüllerden olusan testis gelisebilir, ancak bu durumda spermatogenez söz konusu olamaz. Erkekte erken epitelyal proliferasyonun bir kısmı, seks kord ile mezonefrik tübüller arasında baglantıyı saglamaktadır (rete testis)SRY yoklugunda ise gonadlarda germ hücreleri prolifere olan yüzey epitel hücreleri arasında kalır. Böylelikle kalınlasmıs bir korteks tabakası olusur. Prolifere epitel hücreleri germ hücreleri ile küçük gruplara ayrılırlar. Bu küçük gruplar zamanla tek bir germ hücresi ile bunun etrafında primitif granüloza hücresi olan epitel hücresi ile çevrilmis hale gelirler ki bu yapı primordial folikül adını alır. Çevreleyen epitel hücreleri, içte koyu renk boyanan (mezonefrik) hücreler ile daha açık renkli (çölomik) hücreler tarzındadır. Bu sekilde çevrelenmemis olan germ hücreleri (oogonia) ise apoptosis ile yok edilir. Nadiren tek bir primordial folikül ünitesinde birden fazla oogonia da bulunabilir. Interstisyel hücreler (Leydig hücreleri), ikinci trimesterde disi over stromasında bolca bulunmakla birlikte, termde sadece pek azı hiler bölgede bulunmaktadır. Gelismekte olan overde temel hücreler; germ hücreleri ve destek (stromal) hücreler ve geçici olarak interstisyel hücrelerdir. Diside erken epitelyal proliferasyon hücreleri over hilusunda dejenere olur. Bir kısım tübül kalır ki buna da “rete ovarii” denir. Diger bir degisle diside rete ovarii ve mezonefrik kanallar kullanılmaz durumdadır. Dolayısı ile ileri yasamda ovulasyon sırasında matür oosit içeren foliküller overin yüzey epitelini yırtmak zorundadır. Gonadlar embriyolojik gelisim süreci içinde normalde asagıya dogru yer degistirerek normal anatomik pozisyonlarını alırlar. Gonadların bu yer degistirmesi sırasında tutundukları onlara rehberlik eden baga gubernakulum (gubernaculum, latince rehber, kılavuz) adı verilir. Gubernakulum genel olarak mezenkimal kökenli silindirik bir yapıdır. Diside gubernakulum, uterovajinal (müllerian) kanala tutunur. Gubernakulum, lig. ovarii proprium (ovarian ligament) ve lig. rotundum (lig. teresuteri)’u olusturur. Diside de küçük bir prosessus vajinalis (inguinal kanala dogru peritonun parmak tarzı çıkıntısı) mevcut olmakla birlikte, bu dogumda çogunlukla kapanmıs durumdadır. Ender olarak açık kalabilir (Nuck kanalı) ve kistik hal alabilir. Erkekteki hidrosel karsılıgı olan bu kistik yapı “Nuck kanal kisti“ olarak bilinmektedir. Yine bir anormallik olarak, oldukça nadiren over asagı dogru inmesini sürdürebilir ve labium majusa dek uzanabilir. Testislerin asagı dogru inmesi yine gubernakulum aracılıgı ile ancak bazı faktörlerin etkisi altında olmaktadır. Bu faktörlerden birisi testosteron digeri de müllerian inhibe edici madde (müllerian inhibiting substance, MIS)’dir. Testisler fetal yasamın ilk yarısında abdominal yerlesimlidir. Ikinci trimesterin son kısmında inguinal bölgeye dogru yer degistirir. Bu ilk yer degisikliginden (transabdominal faz) daha çok MIS’ın sorumlu oldugu düsünülmektedir (5). Ikinci yer degisikligi (inguinosakral faz)’nde testisler inguinal kanaldan skrotuma dogru ilerlerler. Ikinci trimesterin sonunda baslayan bu faz daha çok androjenlerin kontrolü altındadır. Kısaca 26. haftadan sonra testisler skrotumda bulunmaya baslar. Ancak bu inis bazen postnatal 1. yılın sonuna dek devam edebilir. Peritoneal bir divertikül olan prosessus vajinalis, asagıya dogru inen testise eslik eder. Bu peritoneal kıvrımın üst kısmı kapanırken asagıdaki skrotumdaki parietal ve visseral peritondan olusan kısmı ise “tunika vajinalis testis” ‘i olusturur. Skrotum, karın ön duvarının bir uzantısı seklinde deri ve incelmis müsküler-fasiyal tabakalardan olusmaktadır.
2. EMBRIYOLOJI
Cinsel farklılasma sırasında olusabilecek problemler sıklıkla dogustan veya adolesan döneminde belirti verir. Aslında cinsel farklılasma (seksüel differansiasyon) çesitli fazlarda degerlendirilebilir:
1. Genetik (kromozomal) cinsiyet: Ilk kez ekstra-embriyonik daha sonra da embriyoner diskte disi hücrelerde nükleus içinde seks kromatinin varlıgı ile saptanabilir.
2. Gonadal cinsiyet: Y kromozomu ile belirlenen histolojik farklılık söz konusudur. Ilk kez erkek fetusta 6. haftada daha sonra disi fetusta 7. haftada belirlenebilir.
3. Fenotipik (somatik) cinsiyet: Duktal sistem ve dıs genital farklılasma durumu olup, yaklasık olarak ilk trimesterin sonunda belirlenmeye baslar.
4. Kabullenilen (üstlenilen) cinsiyet: Dogumdan sonra ebeveynler, toplum ve kisinin kendisinin kendisine yükledigi cinsiyettir. Son sırada belirtilen cinsiyet belirlenmesi bu bölümün kapsamı dısındadır.
2.1. Gonadal Gelisim
Genetik cinsiyet her ne kadar döllenme ile belirlenmis olsa da 6-7. haftalara dek histolojik olarak disi ve erkek ayırımı yapılamaz. Bu evreye “farksız gonad” (indifferent gonad) dönemi denir (3). Primordial germ hücreleri (PGH), ekstragonadal olarak endodermden ve indirekt olarak epiblasttan kaynaklanır. PGH, veziküler nükleuslu büyük berrak hücrelerdir. Ilk olarak umbilikal vezikülün duvarında net olarak görünmeye baslayan PGH’nden binlercesi, yaklasık fertilizasyondan sonraki 3. haftada, yolk kesesi (Yolc sac)‘nden arka bagırsak (hindgut) mezenteri yoluyla 10. torasik düzeydeki posterior mezenkim (mezodermal tabaka) içine aktif ve pasif hareketler ile göç eder (Sekil 1). Gonadların olusacagı bu bölgeye göç edemeyen germ hücreleri ise sıklıkla ortadan kalkar, fakat ileride teratom gelistirmesi de olasıdır. PGH’nin bu göçü, çölomik epitelin ve mezonefrozun proliferasyonunu uyarır. Mezonefrozda ve mezonefrozunventromedial kısmındaki çölomik epiteldeki bu proliferasyon sonucu olusan kalınlasma “ürogenital sırt (urogenital ridge)” adını alır. Mezodermal epitel hücreleri prolifere olarak yüzey epitelini olusturur. Çölomik epitelde ve mezonefrozda olan proliferasyon gonadların gelisimi için zorunludur, çünkü bu hücreler PGH için destek hücrelerini (primitif seks kord) olusturmaktadır. Böylesine bir destek olmadan PGH dejenere olur. PGH’nin gonadal sırt (gonadal ridge) içerisine yerlesmesi Y kromozomunun cinsiyet belirleyici bölgesi (sex determining region of Y chromozome, SRY) varlıgından bagımsızdır (3). Baska bir deyisle PGH ürogenital sırta hiçbir faktör olmadan da göç ederler. Testis ve overlerin erken dönemdeki gelisimi bu göç olmaksızın da gerçeklesebilir. Ancak germ hücrelerinin bulunmaması durumunda overler bir bant (streak) tarzında kalır. Gonadal cinsiyetin belirlenmesi embriyoner hayatın 6-7. haftasından itibaren söz konusu olur. Gonadların testis mi yoksa over mi olacagı, yani gonadal cinsiyet, Y kromozomu üzerinde yer alan bir madde olan “testis belirleyici faktör (testis determining factor, TDF)’’ ‘ün varlıgı veya yokluguna baglıdır (Sekil 6-9). Ürogenital sırt gelisiminden önce embriyoda ortaya konan TDF varlıgında testisler olusur. TDF yoklugunda ise gonadlar overlere dönüsür. TDF’ün günümüzde, Y kromozomunun cinsiyet belirleyici bölgesi (sex determining region of Y chromozome, SRY) adı verilen ve Y kromozomunun kısa kolunun distal ucunda yer alan bir gen oldugu düsünülmektedir (4). Gonad belirgin hale geldikçe, SRY’nin varlıgında prolifere olan yüzey epitel hücreleri seks kordlarına farklılasır. Seks kordları, yüzey epitelinden gonadın iç kısmına dogru uzanan hücreler dizisidir. Zamanla yüzeyde gelisen kapsül tunica albuginea’yı olusturur. Seks kordunu olusturan epitel hücreleri, uzun ve berrak olan Sertoli hücrelerine ve gonadal stromal hücreler, Leydig (interstisyel) hücrelerine farklılastıgında testiküler tübüller meydana gelir. Normalde germ hücreleri tamamıyla tübüller içerisinde yer alır. Germ hücreleri olmaksızın da yalnızca tübüllerden olusan testis gelisebilir, ancak bu durumda spermatogenez söz konusu olamaz. Erkekte erken epitelyal proliferasyonun bir kısmı, seks kord ile mezonefrik tübüller arasında baglantıyı saglamaktadır (rete testis)SRY yoklugunda ise gonadlarda germ hücreleri prolifere olan yüzey epitel hücreleri arasında kalır. Böylelikle kalınlasmıs bir korteks tabakası olusur. Prolifere epitel hücreleri germ hücreleri ile küçük gruplara ayrılırlar. Bu küçük gruplar zamanla tek bir germ hücresi ile bunun etrafında primitif granüloza hücresi olan epitel hücresi ile çevrilmis hale gelirler ki bu yapı primordial folikül adını alır. Çevreleyen epitel hücreleri, içte koyu renk boyanan (mezonefrik) hücreler ile daha açık renkli (çölomik) hücreler tarzındadır. Bu sekilde çevrelenmemis olan germ hücreleri (oogonia) ise apoptosis ile yok edilir. Nadiren tek bir primordial folikül ünitesinde birden fazla oogonia da bulunabilir. Interstisyel hücreler (Leydig hücreleri), ikinci trimesterde disi over stromasında bolca bulunmakla birlikte, termde sadece pek azı hiler bölgede bulunmaktadır. Gelismekte olan overde temel hücreler; germ hücreleri ve destek (stromal) hücreler ve geçici olarak interstisyel hücrelerdir. Diside erken epitelyal proliferasyon hücreleri over hilusunda dejenere olur. Bir kısım tübül kalır ki buna da “rete ovarii” denir. Diger bir degisle diside rete ovarii ve mezonefrik kanallar kullanılmaz durumdadır. Dolayısı ile ileri yasamda ovulasyon sırasında matür oosit içeren foliküller overin yüzey epitelini yırtmak zorundadır. Gonadlar embriyolojik gelisim süreci içinde normalde asagıya dogru yer degistirerek normal anatomik pozisyonlarını alırlar. Gonadların bu yer degistirmesi sırasında tutundukları onlara rehberlik eden baga gubernakulum (gubernaculum, latince rehber, kılavuz) adı verilir. Gubernakulum genel olarak mezenkimal kökenli silindirik bir yapıdır. Diside gubernakulum, uterovajinal (müllerian) kanala tutunur. Gubernakulum, lig. ovarii proprium (ovarian ligament) ve lig. rotundum (lig. teresuteri)’u olusturur. Diside de küçük bir prosessus vajinalis (inguinal kanala dogru peritonun parmak tarzı çıkıntısı) mevcut olmakla birlikte, bu dogumda çogunlukla kapanmıs durumdadır. Ender olarak açık kalabilir (Nuck kanalı) ve kistik hal alabilir. Erkekteki hidrosel karsılıgı olan bu kistik yapı “Nuck kanal kisti“ olarak bilinmektedir. Yine bir anormallik olarak, oldukça nadiren over asagı dogru inmesini sürdürebilir ve labium majusa dek uzanabilir. Testislerin asagı dogru inmesi yine gubernakulum aracılıgı ile ancak bazı faktörlerin etkisi altında olmaktadır. Bu faktörlerden birisi testosteron digeri de müllerian inhibe edici madde (müllerian inhibiting substance, MIS)’dir. Testisler fetal yasamın ilk yarısında abdominal yerlesimlidir. Ikinci trimesterin son kısmında inguinal bölgeye dogru yer degistirir. Bu ilk yer degisikliginden (transabdominal faz) daha çok MIS’ın sorumlu oldugu düsünülmektedir (5). Ikinci yer degisikligi (inguinosakral faz)’nde testisler inguinal kanaldan skrotuma dogru ilerlerler. Ikinci trimesterin sonunda baslayan bu faz daha çok androjenlerin kontrolü altındadır. Kısaca 26. haftadan sonra testisler skrotumda bulunmaya baslar. Ancak bu inis bazen postnatal 1. yılın sonuna dek devam edebilir. Peritoneal bir divertikül olan prosessus vajinalis, asagıya dogru inen testise eslik eder. Bu peritoneal kıvrımın üst kısmı kapanırken asagıdaki skrotumdaki parietal ve visseral peritondan olusan kısmı ise “tunika vajinalis testis” ‘i olusturur. Skrotum, karın ön duvarının bir uzantısı seklinde deri ve incelmis müsküler-fasiyal tabakalardan olusmaktadır.
Özetle; gonadlar primer olarak mezodermal hücrelerden, germ hücreleri ise endodermal hücrelerden gelisir. Indifferant fazdan overe dönüsüm “pasif” bir devamlılık süreci tarzında iken testis gelisimi belli faktörlere baglı “aktif” bir süreçtir.
Yorumlar
Yorum Gönder